用作激酶抑制剂的杂环取代的吡啶基化合物制造技术

具有下式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐，其中A为如下所定义；且X为N或C-R7，用作激酶调节剂，包括IRAK-4的调节。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作激酶抑制剂的杂环取代的吡啶基化合物
本专利技术涉及可用作激酶抑制剂的化合物，包括IRAK-4的调节。本文提供了杂环取代的吡啶基化合物、包括这些化合物的组合物及其使用方法。本专利技术还涉及包含至少一种本专利技术化合物的药物组合物，其用于治疗与激酶调节相关的病症和抑制激酶的活性的方法，包括哺乳动物内的IRAK-4。专利技术背景Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抗性的重要调节者。Toll样受体(TLR)家族识别衍生自传染性有机体的分子特征，包括细菌、真菌、寄生虫和病毒等(综述在Kawai,T.,等人2010,NatureImmunol.11:373-384)。配体结合至受体诱导接合体分子的二聚并募集至受体中被称为Toll/IL-1受体(TIR)结构域的保守的细胞质基序(motif)。除TLR3以外，所有TLR募集结合体分子MyD88。该IL-1受体家族还包含细胞质的TIR基序，且募集配体结合的MyD88(综述在Sims,J.E.,等人2010,NatureRev.Immunol.10:89-102)。丝氨酸/苏氨酸激酶的IRAK家族的成员通过与MyD88的相互作用被募集至该受体。该家族由四个成员构成。许多证据表明，IRAK4在通过MyD88依赖的TLRs和IL-1R家族成员激发信号过程中起着关键和必要的作用。结构数据证实，IRAK4直接与MyD88相互作用，随后，IRAK4募集IRAK1或IRAK2至受体复合物以促进下游信号(Lin,S.,等人,2010,Nature465:885-890)。IRAK4直接磷酸化IRAK1以促进下游信号至E3泛素连接酶TRAF6，导致丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1的活化，随后活化NFkappaB通路和MAPK级联通路(Flannery,S.等人,.2010,Biochem.Pharmacol.80:1981-1991)。一组人类患者经鉴定缺乏IRAK4表达(Picard,C.等人,2003,Science299:2076-2079)。这些患者的细胞对除了TLR3之外的所有TLR激动剂和IL-1家族(包括IL-1β和IL-18)的成员都不能响应(Ku,C..等人,2007,J.Exp.Med.204:2407-2422)。小鼠中IRAK4的缺失导致IL-1、IL-18和所有除了TLR3以外的TLR的依赖性响应的严重堵塞(Suzuki,N.等人,2002,Nature416:750-754)。相反地，缺失IRAK1(Thomas,J.A.等人1999,J.Immunol.163:978-984；Swantek,J.L.等人,2000,J.Immunol.164:4301-4306)或IRAK2(Wan,Y.等人,2009,J.Biol.Chem.284:10367-10375)导致信号部分缺失。此外，IRAK4是显示其激酶活性需要信号激发的IRAK家族中的唯一成员。激酶无活性突变体(KDKI)对小鼠基因组中的野生型IRAK4的替代，通过所有MyD88依赖型受体(包括IL-1、IL-18和所有除了TLR3以外的TLR)来削弱信号(Koziczak-Holbro,M.等人,2007,J.Biol.Chem.282:13552-13560；Kawagoe,T等人,2007,J.Exp.Med.204:1013-1024；和Fraczek,J.等人,2008,J.Biol.Chem.283:31697-31705)。相比于野生型动物，IRAK4KDKI小鼠表现出患病严重程度地急剧降低：在患有多发性硬化症(Staschke,K.A.等人,2009,J.Immunol.183:568-577)、类风湿性关节炎(Koziczak-Holbro,M.等人,2009,ArthritisRheum.60:1661-1671)、动脉粥样硬化(Kim,T.W.等人,2011,J.Immunol.186:2871-2880andRekhter,M.等人,2008,Bioch.Bioph.Res.Comm.367:642-648)和心肌梗塞(Maekawa,Y.,等人,2009Circulation120:1401-1414)的小鼠模型中都是这样。如上所述，IRAK4抑制剂会阻断所有MyD88依赖性信号。MyD88依赖性TLR是多发性硬化症、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合征、败血症、系统性红斑狼疮、炎性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、哮喘、过敏症、I型糖尿病和同种异体移植物排斥的致病机制(Keogh,B.等人,2011,TrendsPharmacol.Sci.32:435-442；Mann,D.L.2011,Circ.Res.108:1133-1145；Horton,C.G.等人,2010,Med.Inflamm.Pii.498980；Goldstein,D.R.等人,2005,J.HeartLungTranspl.24:1721-1729；和Cario,E.,2010,Inflamm.BowelDis.16:1583-1597)。在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的致癌活性MyD88突变被确定为对IRAK4抑制敏感(Ngo,VN等人,2011,Nature470:115-121)。整个基因序列也认为MyD88中的突变与慢性淋巴性白血病相关，这表明IRAK4抑制剂可能用于治疗白血病(Puente,X.S.等人,2011,Nature475:101-105)。除了阻断TLR信号，IRAK4抑制剂还会通过IL-1家族成员阻断信号。IL-1的中和作用已被证明在多种疾病中是有效的，所述疾病包括痛风、痛风性关节炎、2型糖尿病、自身炎性疾病(包括CAPS、TRAPS、FMF、成人史迪尔氏症)、系统性幼年特发性关节炎、中风、GVHD、郁积型多发性骨髓瘤、复发性心包炎、骨关节炎、气肿(Dinarello,C.A.,2011,Eur.J.Immunol.41:1203-1217和Couillin,I.等人,2009.J.Immunol.183:8195-8202)。在阿尔茨海默氏病的小鼠模型中，IL-1受体的阻断改善了认知缺陷、减弱的tau蛋白病理和减少淀粉样β蛋白的低聚形式(Kitazawa,M.等人,2011,J.Immunol.187:6539-6549)。IL-1还显示出与继承免疫性，驱动TH17效应子T细胞亚群的分化的关键联系(Chung,Y.,Chang,S.H.等人,2009,Immunity30:576-587)。因此，IRAK4抑制剂预计在TH17相关疾病中有效，所述疾病包括多发性硬化症、银屑病、炎性肠疾病、自身免疫性葡萄膜炎和类风湿性关节炎(Wilke,C.M.,等人,2011,TrendsImmunol.32:603-61)。鉴于可通过调节蛋白激酶的治疗受益的病症，显而易见的是，能够调节蛋白激酶(如IRAK-4)的化合物和使用这些化合物的方法，可向广泛的患者提供实质的治疗益处。本专利技术涉及一类新的杂环取代的吡啶化合物，发现其为蛋白激酶(包括IRAK-4)的有效抑制剂。专利技术概述本文提供了可通常被描述为杂环取代的吡啶基化合物的激酶活性调节剂。本专利技术涉及作为IRAK-4的抑制剂的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：A为X为N或C‑R7；R为氢、R1、卤素、氰基、硝基、‑OR1、‑C(＝O)‑R1、‑C(＝O)O‑R1、‑C(＝O)NR11‑R1、‑S(＝O)2‑R1、‑NR11C(＝O)‑R1、‑NR11C(＝O)NR11R1、‑NR11C(＝O)O‑R1、‑NR11S(＝O)2R1或‑NR11‑R1；R1为经0‑4个R1a取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、经0‑3个R1a取代的C2‑6烯基、经0‑3个R1a取代的C2‑6炔基、经0‑3个R1a取代的C3‑10环烷基、经0‑3个R1a取代的C6‑10芳基、经0‑3个R1a取代的包含选自N、O和S的1‑4个杂原子的5‑10元杂环，或经0‑3个R1a取代的包含选自N、O和S的1‑4个杂原子的5‑10元杂芳基；R1a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、‑(CH2)rORb、‑(CH2)rSRb、‑(CH2)rC(O)Rb、‑(CH2)rC(O)ORb、‑(CH2)rOC(O)Rb、‑(CH2)rNR11R11、‑(CH2)rC(O)NR11R11、‑(CH2)rNRbC(O)Rc、‑(CH2)rNRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、‑S(O)Rc、‑S(O)2Rc、经0‑2个Ra取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、经0‑3个Ra取代的‑(CH2)r‑3‑14元碳环，或经0‑3个Ra取代的‑(CH2)r‑5‑7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1‑4个杂原子；R2为经0‑4个R2a取代的C6‑10芳基、经1‑4个R2a取代的包含选自N、O和S的1‑4个杂原子的5‑10元杂环，或经0‑4个R2a取代的包含选自N、O和S的1‑4个杂原子的5‑10元杂芳基；R2a在各情况下独立地选自氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、‑(CH2)rORb、‑(CH2)rSRb、‑(CH2)rC(O)Rb、‑(CH2)rC(O)ORb、‑(CH2)rOC(O)Rb、‑(CH2)rNR11R11、‑(CH2)rC(O)NR11R11、‑(CH2)rNRbC(O)Rc、‑(CH2)rNRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、‑S(O)Rc、‑S(O)2Rc、经0‑2个Ra取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、经0‑1个Ra取代的‑(CH2)r‑3‑14元碳环或经0‑2个Ra取代的‑(CH2)r‑5‑7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1‑4个杂原子；R3为经0‑3个R3a取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、经0‑3个R3a取代的C2‑6烯基、经0‑3个R3a取代的C2‑6炔基、经0‑3个R3a取代的C3‑10环烷基、经0‑3个R3a取代的C6‑10芳基、经0‑3个R3a取代的包含选自N、O和S的1‑4个杂原子的5‑10元杂环基，或经0‑3个R3a取代的包含选自N、O和S的1‑4个杂原子的5‑10元杂芳基；R3a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、‑(CH2)rORb、‑(CH2)rSRb、‑(CH2)rC(O)Rb、‑(CH2)rC(O)ORb、‑(CH2)rOC(O)Rb、‑(CH2)rNR11R11、‑(CH2)rC(O)NR11R11、‑(CH2)rNRbC(O)Rc、‑(CH2)rNRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、‑S(O)Rc、‑S(O)2Rc、经0‑2个Ra取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、经0‑1个Ra取代的‑(CH2)r‑3‑14元碳环，或经0‑1个Ra取代的‑(CH2)r‑5‑7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1‑4个杂原子；R4和R5独立地选自氢、经0‑1个Rf取代的C1‑4烷基、经0‑3个Rd取代的(CH2)‑苯基，和包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1‑4个杂原子的‑(CH2)‑5‑7元杂环；R6和R7在各情况下独立地选自氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、‑(CH2)rORb、‑(CH2)rSRb、‑(CH2)rC(O)Rb、‑(CH2)rC(O)ORb、‑(CH2)rOC(O)Rb、‑(CH2)rNR11R11、‑(CH2)rC(O)NR11R11、‑(CH2)rNRbC(O)Rc、‑(CH2)rNRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、‑S(O)Rc、‑S(O)2Rc、经0‑2个Ra取代的C1‑6烷基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.13 US 61/586,1551.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：A为X为N或C-R7；R为氢、R1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)O-R1、-C(＝O)NR11-R1、-NR11C(＝O)-R1、-NR11C(＝O)O-R1或-NR11-R1；R1为经0-4个R1a取代的C1-6烷基、经0-3个R1a取代的C3-10环烷基、经0-3个R1a取代的C6-10芳基或经0-3个R1a取代的包含选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；R1a为＝O、F、Cl、Br、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)2Rc、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；R2为苯基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、喹唑啉基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、喹喔啉基或喹啉基，这些基团各自被选自R2a的1-4个基团取代；R2a在各情况下独立地选自＝O、卤素、CN或经0个Ra取代的C1-6烷基；R3为经0-3个R3a取代的C1-6烷基、经0-3个R3a取代的C3-10环烷基或经0-3个R3a取代的包含选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环基；R3a为F、Cl或Br；R4和R5为氢；R6和R7在各情况下独立地选自氢或经0个Ra取代的C1-6烷基，前提是R6和R7不都为氢；R11在各情况下独立地为氢或经0个Rf取代的C1-4烷基；或R11和在相同氮原子上的另一个R11或R1一起可连接形成杂环，所述杂环选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基；Ra为-(CH2)rORb或-(CH2)rC(O)NR11R11；Rb为氢或经0-2个Rd取代的C1-6烷基；Rc为经0个Rf取代的C1-6烷基；Rd为-ORe；Re为氢；Rf为氢、卤素、NH2、OH或O(C1-6烷基)；p为0、1或2；r为0、1、2、3或4；和m为0。2.权利要求1的化合物或其药学上的盐，所述化合物具有下式其中:R为氢、R1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR11R1或-N...

【专利技术属性】
技术研发人员：VR佩蒂，SR库马，A巴纳吉，SK奈尔，RK西斯特拉，WJ皮茨，J海因斯，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US