苦马豆素衍生物及其科研试剂的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种苦马豆素衍生物及其科研试剂的制备方法，苦马豆素衍生物的合成步骤为：a、以苦马豆素为原料，以水为溶剂加入氯乙酸、氢氧化钾；b、血卟啉通入氯化亚砜，然后再加入冬虫夏草菌素；c、在步骤b得到的产物中倒入步骤a得到的产物，滴入新配制的乙醇钾，得到苦马豆素衍生物溶液。本发明专利技术的苦马豆素衍生物是在苦马豆素结构上衍生的产物，相比不同的是连接一种富集杂环，使本发明专利技术的苦马豆素衍生物具有富集癌细胞的功能，并能使药物趋向于患肿瘤的部位，而其他部位药物浓度甚微。

【技术实现步骤摘要】
苦马豆素衍生物及其科研试剂的制备方法
本专利技术属于化学合成技术，特别涉及一种苦马豆素衍生物。
技术介绍
1、癌在膜外转移的关键是唾液酸的黏附癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，90％以上的癌症患者死于癌转移。研究表明,癌症是几十种甚至几百种疾病的混合体，具有异质性特点。尽管癌症相当复杂，但癌症的发生有一个共同特征：患者体内唾液酸升高。肿瘤细胞表面的寡糖链末端是唾液酸，唾液酸的分支升高是黏附的关键环节，是癌细胞转移过程脱落和黏附的重要原因！本专利技术认为：癌转移的行为主要发生在膜外，它的限速步骤是克隆，但克隆的前一步却是黏附，消除黏附就导致肿瘤干细胞的失巢凋亡，是癌转移的薄弱环节。2、苦马豆素的抗癌功能苦马豆素的化学名称为：1、2、8三羟基八氢吲哚兹定。苦马豆素的分子式为C8H15NO3，相对分子质量173，熔点144℃一145℃，纯品为白色针状晶体，酸离解常数为7.4。苦马豆素最初是从天然植物(醉马草、变性黄芪等)提取。由于物理提取法耗时长，效率低，提取物一般为混合物，提取过程产生神经毒性！这就是天然提取难以进行的原因。实验证明，天然提取和人工合成的苦马豆素抗癌效果相同。因此，研究开发人工合成苦马豆素为各国科学家所热衷。苦马豆素能作用唾液酸末端，能消除癌转移的黏附，这已被国际科学界所证实。苦马豆素具有免疫增强作用。实验证实，苦马豆素在治疗恶性肿瘤方面抑制率达73.8％，明显优于紫杉醇的治疗效果，且毒副作用远远低于其它抗肿瘤药物。国外报道苦马豆素已应用到三期临床,并被列为抗艾滋病病毒的侯选药物。苦马豆素有四个手性原子的分子，这种看似简单的结构蕴藏着复杂的功能，有着独特的抗癌效果。苦马豆素能消除肿瘤细胞的黏附，诱导肿瘤干细胞失巢凋亡，控制癌转移；刺激机体的免疫系统，恢复NK细胞的能力；刺激机体骨髓细胞增殖。目前苦马豆素存在问题是：国内外的动物、临床试验证明，苦马豆素溶液超过一定浓度，就会产生毒性，必须限制在规定浓度中。而且，苦马豆素用药后，在膀胱、肾和胸腺的含量最高，体内分布不均匀，杀肿瘤的剂量难以控制。3、天然卟啉的定点靶向功能为克服上述缺点，需要针对癌发生的部位，进行定点靶向治疗。卟啉类化合物具有靶向定位机理，具有招募癌细胞的功能。如果在苦马豆素结构加上卟啉环，由卟啉环吸引癌细胞，连接的苦马豆素分子可云集在癌细胞周围，定点消灭癌细胞。卟啉是通过低密度脂蛋白(LDL)受体的吞噬作用与肿瘤细胞相结合来实现的，癌细胞具有较高浓度的低密度脂蛋白，因此卟啉类化合物可以在肿瘤细胞中选择性积聚。血中卟啉的含量可能与肿瘤有关，肿瘤组织中过氧化氢酶和细胞色素C大降低，癌细胞失去了合成卟啉的能力，肿瘤组织中几乎完全不存在卟啉，注射给患者的血卟啉类衍生物(hematoporphyrinderivative，HPD)能很快被肿瘤组织摄取。图1为卟啉在正常组织和肿瘤组织中的酸平衡体系。在肿瘤组织的酸性环境中，卟啉共存在四种分子(离子)，其中中性分子HP+(CO2H)(CO2)占(44％)，而在正常组织中，平衡体系有三种分子(离子)，中性分子只占3％，与带电离子相比，中性分子更容易穿透细胞膜而进入细胞，这就为卟啉在肿瘤中的积聚提供了解释。据报道，为了利用卟啉环对癌细胞的富集作用，有多种抗癌药都与卟啉连接，提高抗癌效果。例如，顺铂、氮芥、氟脲嘧啶、甲氨喋呤、蒽醌、哌嗪等，都与卟啉连成体系，在一定程度上降低了毒副作用、增加了靶向效果。然而，苦马豆素正在国外进行三期临床实验，虽然抗癌疗效基本肯定，但对药物浓度、耐药性和靶向用药也处于攻坚状态，尚未进行卟啉环的连接。4、连接卟啉和苦马豆素的连接剂本专利技术的连接剂是冬虫夏草菌素(虫草素)，化学结构如下：冬虫夏草菌素(虫草素)是一种无毒的连接剂，将苦马豆素和天然卟啉连成一种弱的共价键，弱的共价键易水解，在靶向部位分解成游离的苦马豆素和天然卟啉。根据天然卟啉能招募癌细胞的特点，靠连接剂的引领，苦马豆素能云集在癌细胞周围，从而发挥双重的抗癌功能。药理作用：对人鼻咽癌细胞(KB)生长有抑制作用，注射于艾氏腹水癌的小鼠腹腔的小(15～200mg/kg)能延长小鼠存活的时间，对枯草杆菌(1mg/ml)有抑制作用，另对鸟型结核杆菌也有抑制作用。这种连接苦马豆素和天然卟啉的物质，是一种新的化合物，由此称为苦马豆素衍生物。5、β-环糊精作为包含物β-环糊精是一种无毒的试剂，包裹着苦马豆素衍生物，制成了一种超分子包含物。用口服方法，可防止胃液对弱连接剂的水解。为此，我们通过化学合成制成苦马豆素-卟啉体系，并进行动物实验，相比之下，比单纯的苦马豆素靶向效果要好。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种苦马豆素衍生物及其科研试剂，以解决现有技术中存在的问题。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种苦马豆素衍生物，其化学结构式如下：一种β-环糊精包裹的超分子包含物，用β-环糊精包裹权利要求1中所述苦马豆素衍生物。上述的苦马豆素衍生物的合成方法，有以下合成步骤：a、以苦马豆素为原料，以水为溶剂加入氯乙酸、氢氧化钾；合成反应式如下：b、血卟啉通入氯化亚砜，然后再加入冬虫夏草菌素，反应式如下：c、在步骤b得到的产物中倒入步骤a得到的产物，滴入新配制的乙醇钾，得到苦马豆素衍生物溶液，反应式如下：本专利技术的有益效果：本专利技术的苦马豆素衍生物与苦马豆素具有相同的抗癌功能，即能消除肿瘤细胞的黏附，诱导肿瘤干细胞失巢凋亡，控制癌转移；刺激机体的免疫系统，恢复NK细胞的能力；刺激机体骨髓细胞增殖。但是，本专利技术的苦马豆素衍生物是在苦马豆素结构上衍生的产物，相比不同的是连接一种富集杂环，使本专利技术的苦马豆素衍生物具有富集癌细胞的功能，并能使药物趋向于患肿瘤的部位，而其他部位药物浓度甚微。其优点为：第一、一种富集杂环具有招募癌细胞的功能，具有靶向作用；第二、不杀害正常细胞，而是消除癌细胞的黏附，使之发生“失巢凋亡”；第三、药物浓度集中在癌病灶，其他部位药物浓度甚微，这也就避免了苦马豆素的肝毒性。第四、改变苦马豆素的构象，生成产物手性醇，消除了与多巴胺相似的构象，失去了竞争性抑制的效果，才能使本专利技术的苦马豆素衍生物具有高效、无毒的抗癌药。第五、从经济效益来看，由原料制成苦马豆素纯品，成本极高、工艺复杂、环境污染严重，虽然价格昂贵，但与本专利技术的苦马豆素衍生物相比，赢利甚微，销售困难、竞争对手多。如以苦马豆素为原料，生产本专利技术的苦马豆素衍生物，其市场情况正好相反。第六、苦马豆素用于治疗，一方面要控制药物本身的浓度，另一方面还要考虑药物在患者体内的云集浓度。药理学要考虑耐药性，毒理学还要考虑“醉马草”本身的毒性、用药后残余的神经片段毒副作用。而本专利技术的苦马豆素衍生物上的一种富集杂环使药物浓度集中在癌病灶上，并生成产物手性醇，从源头上杜绝了隐患。本专利技术的苦马豆素衍生物属于配制型产品，适用于流水线生产，便于大量灌装口服制剂，生产效益极为壮观。附图说明图1为卟啉在正常组织和肿瘤组织中的酸平衡体系；图2为用苦马豆素衍生物检验SiHa和HCT116的癌细胞株。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步说明。(一)本实施例采用的药品(分析纯)苦马豆素纯品(德国进口)上海哈灵生物科技有限公司原卟啉上海哈灵生物科技有限公司冬虫夏草菌素(虫草素)上海士本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苦马豆素衍生物，其特征在于：其化学结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种苦马豆素衍生物，其特征在于：其化学式如下：2.一种β-环糊精包裹的超分子包含物，其特征在于：用β-环糊精包裹权利要求1中所述苦马豆素衍生物。3.如权利要求1所述的苦马豆素衍生物的合成方法，其特征在于：有以下合成步骤：a、以苦马豆素为原料，以水为溶剂加入氯乙酸、氢氧化钾；合成反应式如下：b、血卟啉通入氯化亚砜，然后再加入冬虫夏草菌素，反应式如下：c、在步骤b得到的产物中倒入步骤a得到的产物，滴入新配制的乙醇钾，得到苦马豆素衍生物溶液，反应式如下：。4.一种权利要求2所述的β-环糊精包裹的超分子包含物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)、在常温下，将配制的1.9×10-7mol/L浓度的苦马豆素溶液100ml倒入1000ml的烧杯中，逐滴加入氯乙酸10ml,用电动搅拌器搅拌30～60分钟，再用0.1mo...

【专利技术属性】
技术研发人员：毕毅良，毕慧君，
申请(专利权)人：毕毅良，
类型：发明
国别省市：江苏;32