本发明专利技术提供了硫酸阿扎那韦的药物新用途，具体涉及硫酸阿扎那韦通过抑制高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein，HMGB1)的表达从而抑制内毒素血症和脓毒症的发生发展，以致于预防或治疗内毒素血症和脓毒症。在上述应用中，其注射使用剂量范围是50mg～2000mg；优选50～1000mg；口服使用剂量范围是100mg～6000mg；优选200～3000mg。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及硫酸阿扎那韦抑制脓毒症的发生发展从而预防或治疗内毒素血症和脓毒症；具体涉及硫酸阿扎那韦通过抑制高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein，HMGB1)的表达，从而预防或治疗内毒素血症和脓毒症。
技术介绍
脓毒症(sepsis)，即脓毒血症。是一种由感染引起的临床综合征。化脓性病原菌侵入血流并在其中大量的繁殖，并随血流向全身扩散，在组织器官引起的新的多发性化脓性病灶。脓毒症常伴有下列征象：体温高于或低于正常，白细胞增多或减少、心动过速、呼吸急促或每分钟通气量异常升高，如临床上出现其中两项或两项以上症状，即可诊断脓毒血症；当伴发器官功能衰竭，即称为重症脓毒血症(severe sepsis)。美国每年有50万名脓毒血症患者，存活率仅55％～65％。脓毒症是严重创伤、烧伤、休克、大手术后常见的并发症，也是外科危重患者重要的死亡原因之一。目前研究认为HMGB-1在脓毒症中也起着关键作用[Wang H，Bloom O，Zhang M，Vishnubhakat JM，Ombrellino M，Che J.HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice.Science 1999，285(5425)：248-251；Andersson U，Tracey KJ.HMGB1 in sepsis.Scand J Infect Dis 2003，35(9)：577-584.]。临床上硫酸阿扎那韦胶囊用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗HIV-1感染，，但硫酸阿扎那韦在预防或治疗内毒素血症和脓毒症的药理作用未见报道。本专利技术人通过大量的研究发现硫酸阿扎那韦可以通过抑制脂多糖刺激的人腹腔巨噬细胞HMGB1的表达从而在预防或治疗内毒素血症和脓毒症有明显的作用。基于此，本专利技术人专利技术了硫酸阿扎那韦通过抑制巨噬细胞HMGB1的的表达从而抑制脓毒症的发生发展，从而预防或治疗内毒素血症和脓毒症。
技术实现思路
本专利技术提供了硫酸阿扎那韦在制备预防或治疗内毒素血症和脓毒症的药物中的应用。本专利技术提供了硫酸阿扎那韦在抑制内毒素血症和脓毒症中HMGB1的药物中的应用。本专利技术提供了硫酸阿扎那韦在制备预防或治疗内毒素血症的药物中的应用。本专利技术提供了硫酸阿扎那韦在制备预防或治疗脓毒症的药物中的应用。专利技术提供的硫酸阿扎那韦在用于脓毒症时，其注射使用剂量范围是50mg～2000mg；优选50～1000 mg；其口服使用剂量范围是100mg～6000mg；优选200～3000mg。本专利技术还提供的硫酸阿扎那韦可以和药学上可接受的载体或辅料组成的药物，该药物可以以药学常规方法制备成注射液、冻干粉针、片剂、胶囊剂，优选以冻干粉针和胶囊形式存在。具体实施方式实施例1 硫酸阿扎那韦冻干粉针制备取硫酸阿扎那韦50.0g，加注射用水2000ml使其溶解，加甘露醇8g，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入10ml西林瓶中，2ml/只，按冻干粉针工艺冻干，制成每支含硫酸阿扎那韦50.0mg的冻干粉针。实施例2 硫酸阿扎那韦胶囊制备称取200.0g硫酸阿扎那韦、和100.0g羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入适量的3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入2.0g硬脂酸镁，混合均匀后装胶囊，调节胶囊重约200mg，即得。具体实施例试验例1硫酸阿扎那韦对脂多糖刺激的人腹腔巨噬细胞HMGB1表达的影响1.1实验材料DMEM培养基为Gibco公司产品，新生牛血清为杭州四季青公司产品脂多糖(LPS)购自Sigma公司人腹腔巨噬细胞株购自中国典型培养物保藏中心，用含10％胎牛血清(Hyclone公司)的低糖DMEM培养基(GIBCO公司)，常规培养于5％的CO2，37℃人工培养箱中，细胞呈贴壁生长。HMGB1一抗购买于sigma公司。硫酸阿扎那韦(纯度99.5％，购买于上海翰香生物科技有限公司)1.2试验方法当细胞生长融合至70％-80％，用无血清培养基饥饿24h，换新鲜培养液，将传代的人腹腔巨噬细胞分为：(1)阴性对照组；(2)LPS处理组(2μg/L作用时间24 h)；(3)LPS处理组(2μg/L作用时间24 h)+硫酸阿扎那韦0.3μM；(4)LPS处理组(2μg/L作用时间24h)+甲磺酸沙奎拉韦1μM；(5)LPS处理组(2μg/L作用时间24 h)+硫酸阿扎那韦3μM；(6)LPS处理组(2μg/L作用时间24 h)+硫酸阿扎那韦10μM。培养的细胞进行裂解，BCA蛋白测定试剂盒(Pierce公司)测定蛋白浓度后，取50μg样品蛋白进行10％的十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺(SDS-PAGE)凝胶变性电泳、然后转至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜，加入HMGB1一抗，β-actin作内参，Western blot检测细胞HMGB1蛋白的表达。以LPS未刺激组作为对照，计为相应蛋白的100％，分析各浓度药物与单纯LPS刺激组对HMGB1蛋白的表达差异。组间进行T检验。表1 硫酸阿扎那韦对脂多糖刺激的人腹腔巨噬细胞HMGB1表达影响(n＝5)*，P＜0.05，**，P＜0.01，与单纯LPS刺激组比较表1结果可以看出，LPS刺激巨噬细胞24小时，HMGB1表达明显上升，而加硫酸阿扎那韦0.3-10μM后24小时，HMGB1表达明显下降。说明硫酸阿扎那韦可抑制巨噬细胞的HMGB1表达，减轻内毒素血症和脓毒症损伤。试验例2硫酸阿扎那韦对盲肠结扎穿孔导致的脓毒症大鼠的影响2.1药品与试剂硫酸阿扎那韦(纯度99.5％，购买于上海翰香生物科技有限公司)鲎试剂试剂盒(福建省福州新北生化工业有限公司，批号：130430)High-mobility group-box 1 protein(HMGB1)试剂盒(上海西唐生物技术公司)实验动物：SPF级Sprague Dawley大鼠，雄性，体重150 g-200 g，山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供，动物合格证号为：SYXK(鲁)20030020。2.2实验方法与结果2.2.1盲肠结扎穿孔(CLP)大鼠的制备手术当天清晨大鼠禁食，乙醚麻醉后取仰卧位，75％乙醇消毒腹部，沿腹白线中段作一长1.5cm的切口，剪开皮肤和肌层，探查腹腔分离盲肠；1号丝线距盲端1cm处(回盲瓣远端)结扎，16号穿刺针在结扎处远端贯穿盲肠3次(呈三角形)，针孔间距约3mm，并挤出少许...
【技术保护点】
本专利技术提供了硫酸阿扎那韦在制备预防或治疗内毒素血症和脓毒症的药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.本发明提供了硫酸阿扎那韦在制备预防或治疗内毒素血症和脓毒症的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，硫酸阿扎那韦是通过抑制HMGB1表达达到预防或治疗内毒
素血症和脓毒症。
3.根据权利要求2所述的应用，硫酸阿扎那韦可预防或治疗内毒素血症。
4.根据权利要求2所述的应用，硫酸阿扎那韦预防或治疗脓毒症。
5.根据权利要求3和4所述的应用，硫酸阿扎那韦用于...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋王林，许勇，吕长俊，亢泽春，
申请(专利权)人：滨州医学院，
类型：发明
国别省市：山东;37
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