作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑基酮衍生物制造技术

本发明专利技术提供具有通式(I)的新化合物，其中R1，R2，R3和R4n如本文所述，包含该化合物的组合物和使用该化合物作为醛固酮合酶抑制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地涉及用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的醛固酮合酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制剂。本专利技术提供式(I)的新化合物其中R1是烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，羟烷基，取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被R5，R6和R7取代；R2是H，卤素，氰基，硝基，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基或羟烷基；R3是H，卤素，氰基，硝基，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基或羟烷基；R4是H，卤素，氰基，硝基，取代的氨基，烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，环烷硫基，卤代烷硫基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基或羟烷基，其中取代的氨基被R8和R9取代；或R3和R4一起形成-CH2-CH2-C(O)-N(CH3)-或-CH＝CH-S-；R5，R6和R7独立地选自H，卤素，氰基，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基和羟烷基；R8是烷基，环烷基，甲酰基，烷基羰基或烷氧基羰基；R9是H，烷基或环烷基；或药用盐；条件是R2，R3和R4中的至少一个不同于H并且排除CAS213389-81-2；CAS 222978-28-1；CAS 443920-37-4；CAS371765-82-1；CAS 280143-24-0；CAS 192187-41-0；CAS1227383-33-6；CAS 1227383-32-5；CAS 1227383-30-3；CAS1227383-28-9；CAS 1118761-69-5；CAS 1050749-75-1；CAS1283718-66-0；CAS 491867-48-2和CAS 942836-16-0。本文中专利技术人描述醛固酮合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或相对过量的醛固酮导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20％的成人人口。在60岁以上的人群中，该百分比升高至高于60％。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风险，所述并发症包括卒中，心肌梗死，心房纤维性颤动，心力衰竭，外周血管病和肾损伤。肾素血管紧张素醛固酮系统是这样一种途径，其已关联于高血压，体积和盐分平衡，并且新近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。这些药物没有产生最大的保护。在较大数量的患者中，ACE和ARB导致所谓的醛固酮突破，即这样一种现象，其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平(涉及盐分摄入/水平)的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻断而最小化。预期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还将减少醛固酮的非基因组影响。醛固酮对Na/K输送的影响导致增加的钠和水的重吸收和肾脏中钾的分泌。总体上这导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钠重吸收中的作用以外，醛固酮可以对肾脏，心脏和血管系统，特别是在“高钠”情况下施加有害影响。已经显示：在这种情况下，醛固酮导致增加的氧化应激，其最终可能贡献于器官损害。醛固酮注入到肾损害的大鼠(通过高盐分处理或通过单侧肾切除术)中诱导对肾脏的广泛损伤，包括肾小球扩增，足细胞损伤，间质性炎，肾小球膜细胞增殖和纤维化，其由蛋白尿反映。更特别地，醛固酮显示为增加肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。ICAM-1关键性涉及于肾小球炎中。类似地，醛固酮显示为增加炎性细胞因子如白细胞介素IL-1b和IL-6，MCP-1和骨桥蛋白的表达。在细胞水平上，证明了在血管成纤维细胞中，醛固酮增加I型胶原mRNA的表达，所述I型胶原mRNA是一种纤维化的介质。醛固酮还刺激在大鼠肾小球膜细胞中的IV型胶原累积并诱导在平滑肌细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)表达。总之，醛固酮已经作为肾损害中涉及的关键激素出现。醛固酮在介导心血管风险中起到同样重要的作用。存在以下的许多临床前证据：在各种临床前模型中MR--拮抗物(螺内酯和依普利酮)改善血压，心脏和肾功能。近来临床前研究凸显了CYP11B2对心血管和肾发病率和死亡率的重要贡献。在慢性肾病的大鼠模型(高血管紧张素II暴露；高盐分饮食和单肾切除术)中评价了CYP11B2抑制剂FAD286和MR拮抗物螺内酯。血管紧张素II和高盐分处理导致蛋白尿，氮血症，肾血管肥大，肾小球损伤，增加的PAI-1，和骨桥蛋白mRNA表达，以及肾小管间质性纤维化。这两种药物都预防这些肾影响并减弱心脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周后，血浆醛固酮降低，而螺内酯在处理的4和8周增加醛固酮。类似地，仅螺内酯而非FAD286在主动脉和心脏中升高血管紧张素II和盐分刺激的PAI-1mRNA表达。在其他研究中，CYP11B2抑制剂FAD286在具有试验性心力衰竭的大鼠中改善血压和心血管功能和结构。在相同的研究中，FAD286显示为改善肾脏功能和形态。向患有原发性醛固酮过多症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂，LCI699，导致以下结论：其在患有原发性醛固酮过多症的患者中有效地抑制CYP11B2，导致显著更低的循环醛固酮水平，并且其矫正低钾血症并温和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物的不良选择性和皮质醇合成的潜在抑制一致。将这些数据一并考虑，支持CYP11B2抑制剂可以降低不适宜地高的醛固酮水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性对于没有对HPA轴的不期望的副作用是重要的并将区别各种CYP11B2抑制剂。本专利技术的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物其中R1是烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，羟烷基，取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被R5，R6和R7取代；R2是H，卤素，氰基，硝基，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基或羟烷基；R3是H，卤素，氰基，硝基，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基或羟烷基；R4是H，卤素，氰基，硝基，取代的氨基，烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，环烷硫基，卤代烷硫基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基或羟烷基，其中取代的氨基被R8和R9取代；或R3和R4一起形成‑CH2‑CH2‑C(O)‑N(CH3)‑或‑CH＝CH‑S‑；R5，R6和R7独立地选自H，卤素，氰基，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基和羟烷基；R8是烷基，环烷基，甲酰基，烷基羰基或烷氧基羰基；R9是H，烷基或环烷基；或药用盐；条件是R2，R3和R4中的至少一个不同于H并且排除CAS213389‑81‑2；CAS 222978‑28‑1；CAS 443920‑37‑4；CAS371765‑82‑1；CAS 280143‑24‑0；CAS 192187‑41‑0；CAS1227383‑33‑6；CAS 1227383‑32‑5；CAS 1227383‑30‑3；CAS1227383‑28‑9；CAS 1118761‑69‑5；CAS 1050749‑75‑1；CAS1283718‑66‑0；CAS 491867‑48‑2和CAS 942836‑16‑0。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.13 CN PCT/CN2012/0710641.式(I)化合物
其中
R1是烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环
烷基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，羟烷基，取代的芳基
或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被R5，R6和
R7取代；
R2是H，卤素，氰基，硝基，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷
基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧
基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基或羟烷基；
R3是H，卤素，氰基，硝基，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷
基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧
基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基或羟烷基；
R4是H，卤素，氰基，硝基，取代的氨基，烷基，环烷基，卤代环
烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，炔基，烷氧基，卤代烷氧
基，烷硫基，环烷硫基，卤代烷硫基，烷基磺酰基，环烷基磺酰
基，卤代烷基磺酰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，
卤代环烷氧基或羟烷基，其中取代的氨基被R8和R9取代；
或R3和R4一起形成-CH2-CH2-C(O)-N(CH3)-或-CH＝CH-S-；
R5，R6和R7独立地选自H，卤素，氰基，烷基，卤代烷基，环烷基，
卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基，卤代烷氧
基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基和
羟烷基；
R8是烷基，环烷基，甲酰基，烷基羰基或烷氧基羰基；
R9是H，烷基或环烷基；
或药用盐；
条件是R2，R3和R4中的至少一个不同于H并且排除CAS
213389-81-2；CAS 222978-28-1；CAS 443920-37-4；CAS
371765-82-1；CAS 280143-24-0；CAS 192187-41-0；CAS
1227383-33-6；CAS 1227383-32-5；CAS 1227383-30-3；CAS
1227383-28-9；CAS 1118761-69-5；CAS 1050749-75-1；CAS
1283718-66-0；CAS 491867-48-2和CAS 942836-16-0。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是烷基，卤代烷基，环烷基或取
代的芳基，其中取代的芳基被R5，R6和R7取代。
3.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R1是烷基，卤代烷基，
环烷基或取代的苯基，其中取代的苯基被R5，R6和R7取代。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1是烷基，卤代烷基，
环烷基或取代的苯基，其中取代的苯基被1至3个取代基取代，所述
取代基独立地选自卤素和氰基。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1是烷基，卤代烷基，
环烷基，氯苯基，氰基苯基或氯氰基苯基。
6.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R1是烷基或取代的芳
基，其中取代的芳基被R5，R6和R7取代。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R1是甲基，乙基，异
丙基，戊-3-基或氰基苯基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2是H或卤素。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R2是H，氯或氟。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R2是H。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R3是H，卤素，氰基
或烷氧基。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R3是H，氯，氟，氰
基或甲氧基。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中R3是H，氯或甲氧基。
14.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中R4是H，卤素，氰基，
取代的氨基，烷基，炔基，烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基或烷基磺酰
基，其中取代的氨基被R8和R9取代。
15.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R4是卤素，氰基，取
代的氨基或烷硫基，其中取代的氨基被R8和R9取代。
16.根据权利要求1至16中任一项的化合物，其中R4是卤素，氰基，取
代的氨基或烷硫基，其中取代的氨基被甲酰基和烷基取代。
17.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R3和R4一起形成
-CH2-CH2-C(O)-N(CH3)-或-CH＝CH-S-。
18.根据权利要求1至10和17中任一项的化合物，其中R3和R4一起形
成-CH2-CH2-C(O)-N(CH3)-。
19.根据权利要求1的化合物，其中R5，R6和R7独立地选自H，卤素或
氰基。
20.根据权利要求1至3，6和8至19中任一项的化合物，其中R5，R6和R7独立地选自H，卤素或氰基。
21.根据权利要求1至3，6和8至20中任一项的化合物，其中R5，R6和R7独立地选自H或氰基。
22.根据权利要求1至15和19至21中任一项的化合物，其中R8是烷基，
甲酰基，烷基羰基或烷氧基羰基。
23.根据权利要求1至15和19至22中任一项的化合物，其中R8是甲酰
基。
24.根据权利要求1至15和19至23中任一项的化合物，其中R9是H或
烷基。
25.根据权利要求1至15和19至24中任一项的化合物，其中R9是烷基。
26.根据权利要求1至15和19至25中任一项的化合物，其中R9是甲基。
27.根据权利要求1至26中任一项的化合物，所述化合物选自：
(3，4-二氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
3-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
(4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
3-氟-4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
(2，4-二氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(3-氯苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(3，4-二氯苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(3，4-二氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
4-(1-仲丁基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
(1-仲丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)甲酮；
4-(1-环丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
(4-氯苯基)(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
3-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
(3-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(3-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(1-仲丁基-1H-咪唑-5-基)(3-氯苯基)甲酮；
(4-乙炔基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(4-叔丁基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(3-氯-4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(3-氯-4-氟苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(4-氯-3-氟苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(4-叔丁基苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮；
3-(1-仲丁基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
(3-氯-4-氟苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(4-氯-3-氟苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(4-氯-3-氟苯基)(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(3-氯-4-氟苯基)(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(甲硫基)苯基)甲酮；
苯并[b]噻吩-5-基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
2-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
2-氯-4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲酮；
(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(4-乙炔基苯基)甲酮；
2-氯-4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
(3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(4-(乙硫基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(4-(乙基磺酰基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
(4-乙炔基苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
N-甲基-N-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)乙酰胺；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
N-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)甲酮；
(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)(3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)甲酮；
(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)(3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)甲酮；
5-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)-2-氟苄腈；
2-氟-5-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；
5-(1-仲丁基-1H-咪唑-5-羰基)-2-氟苄腈；
5-(1-环丙基-1H-咪唑-5-羰基)-2-氟苄腈；
N-(4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
(4-溴苯基)(1-甲基-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰尼斯·埃比，库尔特·阿姆雷因，佰努瓦·霍恩斯普格，贝恩德·库恩，汉斯·P·梅尔基，亚历山大·V·迈韦格，彼得·莫尔，谭雪菲，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH