【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白水解抗性的氢键替代螺旋 本申请要求2011年12月21日提交的美国临时专利申请序列No. 61/578, 646和 2011年12月21日提交的美国临时专利申请序列No. 61/578, 652的权益,其每篇均据此通 过引用整体并入。 本专利技术是在由美国国家卫生研究院颁发的第GM073943号拨款下借助政府资助进 行的。政府享有本专利技术的某些权利。 专利
本专利技术整体涉及具有稳定的、内部约束的蛋白质二级结构的肽模拟物,其中所述 肽模拟物在内部约束中包含氢键替代,以及至少一个β氨基酸。 专利技术背景 肽在体内的功效除了受它们的低细胞渗透性损害外,通常受它们的构象和蛋 白水解不稳定性损害。已显示修饰的肽克服一些或全部这些局限性(Moellering等 人,Nature462:182(2009) ;Horne 等人,Proc. Nat' 1 Acad. Sci.USA106:14751(2009))。 已介绍了所需的螺旋构象中用于稳定肽的合成方法(Patgiri等人,Acc. Chem. Res. 41:1289 (2008) ;Liu 等人,J. Am. Chem.Soc,yl30:4334 - 37 (2008) ;Chapman 等 人,Bi〇ChemiStry47:4189 - 95(2008))。在这种称为氢键替代(HBS)方法的策略中,用 共价键替代主链氢键以稳定螺旋构象,如图1所示。HBSa-螺旋已显示以高亲和力和特 异性革巴向它们的同源蛋白受体(Patgiri等人,Nat. Chem. Biol. 7:585 (2011) ;He ...
【技术保护点】
一种具有稳定的、内部约束的蛋白质二级结构的肽模拟物,其中所述肽模拟物是式I的化合物:其中:B是C(R1)2、O、S或NR1;每个R1独立地为氢、氨基酸侧链、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳基烷基;R2是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、α氨基酸、β氨基酸、肽、靶向部分、标记物;‑OR5,其中R5是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物;‑(CH2)0‑1N(R5)2,其中每个R5独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物;或式A的部分:其中:R2′是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、α氨基酸、β氨基酸、肽、靶向部分、标记物;‑OR5,其中R5是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物;或‑(CH2)0‑1N(R5)2,其中每个R5独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物;m′是零或任何数字;每个b独立地为一或 ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.21 US 61/578,646;2011.12.21 US 61/578,6521. 一种具有稳定的、内部约束的蛋白质二级结构的肽模拟物,其中所述肽模拟物是式 I的化合物:其中: B 是 COO^CKS 或 NR1 ; 每个R1独立地为氢、氨基酸侧链、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳 基烷基; R2是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、α氨基酸、β氨基 酸、肽、靶向部分、标记物;-0R5,其中R5是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物;-(α^ΜΝα? 5、,其中每个R5独立地为氢、烷基、 稀基、块基、环烧基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烧基、醜基、肤、祀向部分或标记物;或式A 的部分:其中: #是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、α氨基酸、β氨基 酸、肽、靶向部分、标记物;-0R5,其中R5是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物;或-(CH 2) mN (R5) 2,其中每个R5独立地为氢、烷 基、稀基、块基、环烧基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烧基、醜基、肤、祀向部分或标记物; m'是零或任何数字; 每个b独立地为一或二;并且 c是一或二; R3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、α氨基酸、β氨基 酸、肽、靶向部分、标记物;-0R5,其中R5是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物;-N(R 5)2,其中每个R5独立地为氢、烷基、烯基、 炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物;或式B的部 分: 其中:#是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、α氨基酸、β氨 基酸、肤、祀向部分、标记物;_〇R5,其中R5是氧、烧基、稀基、块基、环烧基、杂环基、芳基、杂 芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物;或_N(R 5)2,其中每个R5独立地为氢、烷基、烯 基、块基、环烧基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烧基、醜基、肤、祀向部分或标记物; m是零或任何数字;并且 每个d独立地为一或二; 每个R4独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳基烷基; m、n'和η各自独立地为零、一、二、三或四,其中m、n'和η的总和是二至六; m'是零或一; a是一或二; 每个〇独立地为一或二; P是一或二;并且 其中满足以下条件的至少一个 (i) m是一、二、三或四并且至少一个〇为二; (ii) P 是二; ,是一并且a是二; (iv) R2为β氨基酸; (v) R2是式Α的部分,其中m'至少为一并且至少一个b为二; (vi) R2是式A的部分,其中c是二; (vii) R2是式A的部分,其中#是β氨基酸; (viii) R3是β氨基酸; (ix) R3是式Β的部分,其中m至少为一并且至少一个d为二;并且 (x) R3是式B的部分,其中If是β氨基酸。2. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中Β是CO?%。3. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中B是0。4. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中B是S。5. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中B是NR1。6. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中所述化合物的大环部分有9至12个原子。7. 根据权利要求6所述的肽模拟物,其中所述化合物的大环部分有11个原子。8. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中所述化合物的大环部分有12至15个原子。9. 根据权利要求8所述的肽模拟物,其中所述化合物的大环部分有14个原子。10. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中所述化合物的大环部分有15至18个原子。11. 根据权利要求10所述的肽模拟物,其中所述化合物的大环部分有17个原子。12. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中所述化合物的大环部分有20至24个原子。13. 根据权利要求12所述的肽模拟物,其中所述化合物的大环部分有22个原子。14. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中m是一、二、三或四并且至少一个〇为二。15. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中p是二。16. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中m'是一并且a是二。17. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中R2为β氨基酸。18. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中R2是式Α的部分,其中m'至少为一并且至 少一个b为二。19. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中R2是式A的部分,其中c是二。20. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中R2是式A的部分,并且#是β氨基酸。21. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中R3是β氨基酸。22. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中R3是式Β的部分,其中m至少为一并且至 少一个d为二。23. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中R3是式B的部分,其中#是β氨基酸。24. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中所述肽模拟物是式ΙΑ的化合物:25. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中所述肽模拟物是式ΙΒ的化合物:26. 根据权利要求1所述的肽模拟物,其中所述肽模拟物是式1C的化合物:27. -种具有稳定的、内部约束的蛋白质二级结构的肽模拟物,其中所述肽模拟物是式 ΠΑ的化合物: 其中:每个B独立地为C (R1) 2、0、S或NR1 ; 每个R1独立地为氢、氨基酸侧链、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳 基烷基; 每个R2是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、α氨基酸、β 氣基酸、肤、祀向部分、标记物;_〇R5,其中R5是氢!、烧基、稀基、块基、环烧基、杂环基、芳基、 杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物;-(CH^MNO^h,其中每个R 5独立地为氢、 烧基、稀基、块基、环烧基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烧基、醜基、肤、祀向部分或标记物;或 式A的部分:其中: #是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、α氨基酸、β氨基 酸、肽、靶向部分、标记物;-0R5,其中R5是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基、芳基烷基、酰基、肽、靶...
【专利技术属性】
技术研发人员:P·S·阿罗拉,A·帕吉瑞,S·乔伊,
申请(专利权)人:纽约大学,
类型:发明
国别省市:美国;US
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