本发明专利技术阐述用于治疗和预防促炎性病状的分子和组合物。高密度脂蛋白HDL相关分子(尤其包括ApoA-I、牛HDL和HDL模拟物)显示可在皮肤细胞中预防UV诱导的细胞死亡和氧化性应激，并在多种癌症中抑制肿瘤生长和发展。HDL相关分子可作为口服补充剂和在其它组合物中用于预防或治疗促炎性皮肤病状和全身性促炎性病状，包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)和各种癌症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用高密度脂蛋白(HDL)相关分子治疗和预防促炎性病状本申请案主张2012年5月14日申请的美国临时专利申请案61/646，772、2012年4月15日申请的61/624，333和2011年8月29日申请的61/528，447的权益，所述每一申请案的全部内容是以引用方式并入本文中。本申请案涉及2010年10月4日申请的美国临时专利申请案第61/389，618号和2010年8月20日申请的美国专利申请案第12/860，293号(所述申请案第12/860，293号为2009年12月3日申请的申请案第12/630，458号的部分接续案，所述申请案第12/630,458号为2007年7月18日申请的申请案第11/571,986号、现在的专利第7，670，792号的分割案，所述申请案第11/571,986号为2005年7月14日申请的PCT/US2005/024985根据35U.S.C.§ 371的国家阶段申请，所述PCT/US2005/024985主张2005年4月25日申请的美国临时专利申请案第60/674，489号和2004年7月14日申请的60/588，007的权益)，所述每一申请案的全部内容是以引用方式并入本文中。在本申请案全文中参考各个公开案。这些公开案的揭示内容是全文由此以引用方式并入本申请案中，以更全面地阐述本专利技术所属领域的技术状态。
本专利技术一股来说涉及通过使用HDL相关分子预防和治疗促炎性病状和癌症。本专利技术更特定来说涉及载脂蛋白A-1 (ApoA-1)、HDL和HDL模拟物，以及其在预防和治疗促炎性病状中的用途，所述促炎性病状包括皮肤和全身性促炎性病状，尤其是上皮癌症以及阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、炎症性皮肤病、炎症性肠病和与衰老相关的炎症性疾病。分子(包括全长ApoA-1蛋白质、HDL、抗体和调节和/或模拟这些靶的表达和/或功能的反义/干扰核苷酸)可单独或与其它抗氧化剂组合用于用来治疗各种病状的口服补充剂、疫苗和医药组合物中。
技术介绍
促炎作用是与应激高度相关且与各种疾病相关联的普遍现象。一股引发促炎性活性来克服可能有害的生物因子(细菌、病毒、寄生虫等)的感染或侵袭。在对抗侵袭时，促炎作用具有有益且恶化的能力，且可发挥有害效应。不平衡的全身性炎症反应的后遗症包括微循环紊乱、休克、渗出到器官中以及凝固缺陷。不平衡的全身性补偿性抗炎症反应经常导致乏力和免疫抑制。业内仍需要预防和治疗促炎性病状、包括促炎性皮肤病状和上皮癌症的改良工具。
技术实现思路
本专利技术提供HDL相关分子和使用所述分子治疗和预防促炎性病状和癌症的方法。HDL相关分子包括ApoA-1、牛HDL和HDL模拟物。如下文更详细地阐述，呈天然全长形式的ApoA-1可预防UV诱导的细胞死亡和氧化性应激。下文还更详细地阐述如下意外发现:HDL模拟物、ApoA-1和牛HDL(bHDL)可用于治疗和预防各种癌症。在一个实施例中，本专利技术提供抑制肿瘤生长的方法。所述方法包含使肿瘤细胞与选自由以下组成的群组的HDL相关分子接触:HDL模拟肽(例如那些显示于SEQ ID N0:U3-9、12、14或26-28中者)、牛HDL和ApoA-1。另一实施例提供治疗或预防个体的癌症的方法。所述方法包含向所述个体投与选自由以下组成的群组的HDL相关分子:HDL模拟肽(例如那些显示于SEQ IDNO:1、3-9、12、14或26-28中者)、牛HDL和ApoA-1。在本专利技术的另一实施例中，提供减少暴露于氧化性应激的上皮细胞的死亡和/或氧化性应激的方法。所述方法包含使所述上皮细胞与选自由以下组成的群组的HDL相关分子接触:HDL模拟肽(例如那些显示于SEQ ID NO:1、3-9、12、14或26-28中者)、牛HDL和ApoA-1。在一个实施例中，所述接触是在暴露于氧化性应激之前进行。在典型实施例中，所述接触是在暴露于氧化性应激之前至少12-24小时进行。氧化性应激可包含(例如)暴露于紫外辐射。HDL相关分子可任选地作为口服补充剂来投与。待用本专利技术方法治疗的个体可为(例如)哺乳动物个体，通常是人类个体。对于在本专利技术方法中的使用，ApoA-1可为全长蛋白质，其可作为重组Ap0A-1和/或以未修饰形式投与。在一个实施例中，ApoA-1是天然全长未修饰ApoA-1。根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中所述HDL模拟肽选自由以下组成的群组:SEQ IDNO:1、3-9、12、14 和 26-28。在一个实施例中，本专利技术提供HDL相关分子，其用于治疗癌症、用于抑制肿瘤生长和/或用于减少上皮细胞的死亡和/或氧化性应激。HDL相关分子选自由以下组成的群组:HDL模拟肽(SEQ 10勵:1、3-9、12、14或26-28)、牛邢1^和六?0八-1。在一个实施例中，本专利技术提供新颖HDL模拟肽，包括那些具有SEQ ID NO:1、3-9、12、14或26-28中所示氨基酸序列者。在典型实施例中，肽由SEQ ID NO:1中所示氨基酸序列或SEQ ID NO:3_9中所示任一序列组成。【附图说明】图1.棒图，其绘制UV暴露的NIH3T3细胞的细胞活力分析的结果图，且显示ApoA-1处理的保护性效应。图2.棒图，其绘制细胞活力图且显示，ApoA-1 (上图)预处理(10μg/ml)保护NIH3T3细胞免受UV诱导的细胞死亡，而同样与HDL样apoA_I相关的蛋白质ApoA-1I (下图)无法预防NIH3T3细胞的UV诱导的细胞死亡。图3.肺重量和肿瘤体积的图形和数字显微照相图，其比较在APCmin/+小鼠(人类家族性腺瘤性息肉病的小鼠模型)中用bHDL和媒剂对照处理。图4A-4E.与用L-4F和L-4F2处理的小鼠相比，在用sc_4F处理的BALB/c小鼠中，对侧腹肿瘤重量和体积的效应的图形和数字显微照相图。图4A和4B分别显示肿瘤重量和体积。图4C和4D分别显示三个组中每一组的重量和体积分数的分布百分比(对照作为100% ) 。三个组的侧腹肿瘤的代表性照片显示于图4E中。图5A-5E.在用28AA和28AA-2肽处理的已在侧腹皮下注射CT26细胞的BALB/c小鼠中，对侧腹肿瘤重量和体积的效应的图形和数字显微照相图。在远离CT26细胞注射部位的位点用以每天10mg/kg皮下注射15天的媒剂(η = 12)或28ΑΑ(η = 10)或28ΑΑ-2 (η=11)处理小鼠。图5A和5B分别显示肿瘤重量和体积。图5C和ro显示三个组中每一组的重量和体积分数的分布百分比(对照作为100% )。三个组的侧腹肿瘤的代表性照片显示于图5E中。图6A和6B绘制MTS细胞活力分析的结果图。用L-4F、L_4F2、28AA或28AA-2肽(10 μ g/ml)处理CT26细胞且与对照相比(图6A)。还在活体外用所有4种肽处理来测定NIH3T3细胞活力。NIH3T3细胞活力不受4种肽中的任一种影响(图6B)。图7A-7D.数字显微照片，其显示ApoA-1模拟肽L_4F在活体内和活体外抑制HIF-1a表达。图7么，&?(^-1模拟肽1^4?在活体内抑制!1正-10表达和血管生成。如实例4中所述在野生型C57BL/6J小鼠中建立侧腹肿瘤。在肿本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抑制肿瘤生长的方法，所述方法包含使肿瘤细胞与选自由以下组成的群组的高密度脂蛋白HDL相关分子接触：HDL模拟肽(SEQ ID NO：1、3到9、12、14或26到28)、牛HDL和ApoA‑I。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.29 US 61/528,447;2012.04.15 US 61/624,333;1.一种抑制肿瘤生长的方法，所述方法包含使肿瘤细胞与选自由以下组成的群组的高密度脂蛋白HDL相关分子接触=HDL模拟肽(SEQ ID NO:1、3到9、12、14或26至Ij 28)、牛HDL和 ApoA-1。2.一种治疗或预防个体的癌症的方法，所述方法包含向所述个体投与选自由以下组成的群组的HDL相关分子=HDL模拟肽(SEQ ID NO:1、3到9、12、14或26到28)、牛HDL和ApoA-1 ο3.一种减少暴露于氧化性应激的上皮细胞的死亡和/或氧化性应激的方法，所述方法包含使所述上皮细胞与选自由以下组成的群组的HDL相关分子接触:HDL模拟肽(SEQ IDNO:1、3 到 9,12,14 或 26 到 28)、牛 HDL 和 ApoA-1?4.根据权利要求3所述的方法，其中所述接触是在暴露于氧化性应激之前进行。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述接触是在所述暴露于氧化性应激之前至少12到24小时进行。6....
【专利技术属性】
技术研发人员：罗宾·法里亚斯艾斯纳，斯里尼瓦桑·T·雷迪，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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