本发明专利技术一般涉及减少哺乳动物内不希望的气道组织粘液分泌的方法和用于相同目的的试剂。更具体地，本发明专利技术涉及通过使激活素功能水平下调或使滤泡抑素功能水平上调来减少哺乳动物气道组织粘液分泌过多的方法。本发明专利技术方法尤其有用于治疗和/或预防以气道组织粘液功能异常为特点的症状，例如粘液过度生成或粘液清除率降低，而使粘液分泌水平降低将减轻所述症状。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术一般涉及减少哺乳动物的不希望的气道组织粘液分泌的方法和用于相同目的的试剂。更具体地，本专利技术涉及通过下调激活素功能水平或上调滤泡抑素功能水平来减少哺乳动物气道组织粘液分泌亢进的方法。本专利技术方法尤其有用于治疗和/或预防以气道组织粘液功能异常为特点的症状，例如粘液过度生成或粘液清除减少，而使粘液分泌水平降低将减轻所述状况。专利技术背景关于本说明书中作者的发表物详细书目在说明书的结尾按字母顺序集中。在说明书中对任何在先出版物(或由此得到的资料)或任何已知事物的参考不作为并且不应被看作承认或认可或者以任何形式提示在先出版物(或由此得到的资料)或任何已知事物形成本说明书涉及的领域中的公知普通常识的一部分。正常情况下，气道中的粘液分泌是呼吸道的第一道防线，并且是先天免疫系统的重要特征。因此，除连续吸入空气中的病原体、颗粒和毒素以外，肺对环境伤害很具抵抗力。保护气道表面不受这些病原体侵害的粘液是电解质类、内源性和外源性蛋白质、脂质和碳水化合物的复杂非均质稀释物(I~2% )水性溶液。粘液形成凝胶上层和溶胶下层。粘液包含约2 % 的粘蛋白(Davies 等.2002，Novartis FoundationSymposium248(《诺华基金会研讨会文集248》).第76-93页)，所述粘蛋白是高分子量的糖蛋白，其提供有效粘液-纤毛相互作用所需的粘弹性。气道粘液由表面上皮中的杯状细胞(Rogers2003, Int.J.Biochem.Cell Biol.35:1-6)和粘膜下腺中的粘液细胞(Finkbeinerl999, Respir Physiol.118:77-83)分泌。成熟的粘蛋白是长螺纹样的分子，该分子由通过二硫桥首尾相连的单体组成。与肠的厚粘液层不同，气道的粘液层是薄且可移动的。因此，这便于通过所述粘液捕获吸入的颗粒并通过在收缩纤毛顶部运输将其从气道移出。该过程被称作粘液纤毛清除。聚合粘蛋白的分泌受粘蛋白产量的独立调节(Davis和Dickey2008, AnnuRev Physiol70:487-512 ；Adler 和 Li2 OO I，Am.J.Respir.Ce11 Molec.Biol.25:397-400)。表面上皮的最重要的促分泌素似乎是ATP，其作用于顶端膜Ρ2Υ2受体(Kim 等.2003, J.Pharmacol.Sci, 92:301-307 ；Lazarowski 和 Boucher2009, CurrOpin Pharmacol.9:262-267 ； Dav i s 和 Lazarowski2008，Respir.Physiο I.Neurobiol.163:208-213)。气道表面液体持续存在低水平的ATP造成所述分泌器的持续低活性，导致提供常规屏障的粘蛋白的稳定释放。有效的粘液清除是肺健康的基础，而气道疾病是较差清除的一致结果。健康的粘液是粘度低且弹性小的凝胶，其容易通过纤毛运动来运输，而病理性的粘液粘度高且弹性大，并且不易于被清除(Cone2009, Adv.Drug Deliv.Rev.61:75-85 ；Innes等.2006, Chestl30:1102-1108)。当粘蛋白产量增加从而粘蛋白在胞内累积，并且触发大量颗粒的分泌(粘液分泌允进)时，会发生气道管腔堵塞(Hayashi等.2004，VirchowsArch.444:66-73 ；Hoggl997, APMIS105:735-745 ；Hays 和 Fahy2003, Am.J.Med.115:68-69 ；Bosse等.2010, Annu.Rev.Physiol72:437-462)。从健康粘液向病理性粘液的转换通过多重机制产生，所述机制改变其水合作用和生化组成；这些包括盐与水的分泌异常和粘蛋白产量增加。粘液的累积由产量过度和清除减少的一些组合造成，并且持续的累积可导致因为微生物提供生长环境所致的感染和炎症。粘液清除减弱的主要病症是咳嗽和呼吸困难。咳嗽是由肺内或咽喉气道中的迷走神经传入刺激引起的(Canning2006, Chestl29:增刊:33S-47S ;Rubin2010, Lungl88:增刊:S69-S72)。当粘液因占据多数气道管腔而阻塞气流时造成呼吸困难(Hogg2004, Lancet364:709-721 ；Hoggl997 同上；Hays 和 Fahy2003 同上;Boss6 等.2010 同上)。粘液清除减弱的生理现象包括咳嗽、支气管呼吸音、鼾音和喘鸣。未治疗或无法治疗的气道粘液分泌亢进显著促进了患者的发病和死亡，这不仅归因于过量粘液阻塞气道，而是因为其导致气道高响应性(hyperesponsiveness)。以粘液分泌允进为特征的疾病包括气喘、囊胞性纤维症、慢性阻塞性肺病、免疫缺陷状态(例如，低丙球蛋白血症、人免疫缺陷病毒感染、器官移植和恶性血液症状)。残留的粘液对插管患者固定化和肺部结构因麻痹、固定或手术而被破坏的那些人而言也是问题；在此类患者中，肺膨胀不全和肺炎是常见并发症。所有这些症状均难以有效治疗，并且目前无法治愈。然而，就患者护理和管理而言，仍然极其需要开发出用以有效减轻所述病症的方法，因为其能够有力协助进行中的疾病管理并由此改善治疗结果。因此，这必然将会大幅提高患者的生活质量。迄今为止，对粘液分泌亢进事件的基础机制的了解有限。这已因大量不同疾病类型而高度复杂化，这些疾病类型均显示与粘液功能异常相关联的独特的病因学和作用机制。例如，一些气道炎性症状中会发生粘液分泌亢进，从而已根据以下方面考虑该病症:其是否形成炎性反应的部分并且是否将通过减少炎症而可被治疗。然而迄今为止，就这一点而言，简单的抗炎性疗法的效用有限。然而，就粘液分泌亢进发生的程度而言，任何理解的与炎性级联反应相关的联系对于如下情况几乎没有帮助:缺陷实际上在于清除减少机制而非分泌亢进，或分泌亢 进在炎症事件之前发生，或完全非炎性状况。这些复杂性在如下科技文献中有所反应，这些文献中得到矛盾且模糊的数据。例如，在如下文献内容中，Hardy等，2006 (Clin.Exp.Allergy36:941-950)，确定滤泡抑素处理鼠变应性气喘模型似乎导致较少数量的产粘液气道细胞。牢记小鼠实际上并不自然发展气喘，这些结果的相关性有限，这在Hardy等人之后的出版物中得到反映:Hardy等,2010 (Am.J.Respir.Cell Molec.Biol.42:667-675)，其中作者声称他们团队的后续研究显示没有证据证明激活素A和小鼠肺中的粘液产生有任何直接联系。这将意味着在该情况中，激活素A与粘液产生没有直接联系，并将无视激活素A在粘液分泌中的作用，以及此外的，粘液分泌亢进在非炎性反应中的调节。这些发现还得到Gregory等人的结果的支持:Gregory等，2010 (Am.J.Respir.Crit.Care Med.182:143-154)，其直接研究了给予针对激活素A的中和抗体对尘螨介导的气道重建和高响应性模型的作用。在该研究中，这些作者确定因结合至所述抗体而降低水平的生物活性的激活素A对上皮粘液分泌没有影响。因此，不仅有结果显示就炎性反应而言激活素A的减少对粘液分泌无直接影响，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种减少哺乳动物气道组织粘液分泌的方法，所述方法包括下调所述哺乳动物中的激活素功能水平或上调所述哺乳动物中的滤泡抑素功能水平。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.28 AU 20119045001.一种减少哺乳动物气道组织粘液分泌的方法，所述方法包括下调所述哺乳动物中的激活素功能水平或上调所述哺乳动物中的滤泡抑素功能水平。2.一种治疗性或预防性处理以气道组织粘液功能异常为特征的症状的方法，所述方法包括下调所述哺乳动物中的激活素功能水平或上调所述哺乳动物中的滤泡抑素功能水平，其中下调所述激活素水平或上调所述滤泡抑素减少气道粘液分泌。3.下调激活素功能水平或上调滤泡抑素功能水平的试剂在制备治疗以气道组织粘液功能异常为特征的症状的药物中的应用。4.如权利要求1~3中任一项所述的方法或应用，其特征在于，所述激活素的拮抗剂或滤泡抑素水平是所述哺乳动物气道组织中的水平。5.如权利要求1~4中任一项所述的方法或应用，其特征在于，所述气道组织是肺组织。6.如权利要求1~54中任一项所述的方法或应用，其特征在于，所述粘液分泌是粘液分泌亢进。7.如权利要求1~6中任一项所述的方法或应用，其特征在于，所述激活素是激活素A或激活素B。8.如权利要求1~7中任一项所述的方法或应用，其特征在于，通过采用激活素拮抗剂来下调所述激活素功能水平。9 .如权利要求8所述的方法或应用，其特征在于，所述激活素拮抗剂是抑制素，激活素 亚基、抑制素α亚基、针对激活素的抗体、非功能性激活素突变体、非功能性激活素受体突变体或可溶性激活素受体。10.如权利要求1~7中任一项所述的方法或应用，其特征在于，通过采用下调激活素基因的转录或翻译的蛋白质或非蛋白质分子来下调所述激活素功能水平。11.如权利要求10所述的方法或应用，其特征在于，所述蛋白质分子是针对激活素DNA或mRNA的抗体。12.如权利要求10所述的方法或应用，其特征在于，所述非蛋白质分子是适用于共同抑制激活素表达的分子、适体、DNA酶或激活素反义寡核苷酸、。13.如权利要求1~7中任一...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·奥赫希尔，C·哈迪，D·德克里斯尔，
申请(专利权)人：帕仁塔生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU
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