本发明专利技术的目的是提供具有优异的Syk抑制活性的化合物及医药组合物。根据本发明专利技术，可提供下述通式(I)所示的烟酰胺衍生物或其盐。上述式(I)中，R1表示下述式(II-1)、(III-1)或(IV-1)所示的取代基，R2为可具有至少1个取代基的吡啶基、吲唑基、苯基、吡唑并吡啶基、苯并异噁唑基、嘧啶基或喹啉基。(上述式(II-1)、(III-1)、(IV-1)中，R3、R4、R5、n、X1如说明书中所定义)。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术的目的是提供具有优异的Syk抑制活性的化合物及医药组合物。根据本专利技术，可提供下述通式(I)所示的烟酰胺衍生物或其盐。上述式(I)中，R1表示下述式(II-1)、(III-1)或(IV-1)所示的取代基，R2为可具有至少1个取代基的吡啶基、吲唑基、苯基、吡唑并吡啶基、苯并异噁唑基、嘧啶基或喹啉基。(上述式(II-1)、(III-1)、(IV-1)中，R3、R4、R5、n、X1如说明书中所定义)。【专利说明】新型的烟酰胺衍生物或其盐
本专利技术涉及具有Syk抑制作用的烟酰胺衍生物或其盐。
技术介绍
非受体型细胞内酪氨酸蛋白激酶即Spleen Tyrosine Kinase (Syk)在B细胞的活化、介由Fe受体的细胞内信号传递体系中发挥不可或缺的作用。例如，Syk在肥胖细胞、嗜碱性粒细胞等中，参与免疫球蛋白E受体即FcsRI信号，调节来自这些细胞的组胺、白细胞三烯等炎性介质、细胞因子的产生，另一方面，在单核白血球、树状细胞等中，担负着将由FcY受体刺激产生的活化信号向细胞内传递的作用(非专利文献I及2)。此外，报道了 Syk还参与整联蛋白、由IL-13或IL-15等产生的细胞因子.信号传递(非专利文献3及4)。在B细胞中，通过介由在细胞膜上出现的BCR(B细胞抗原受体)向细胞内传递信号，从而引起细胞的活化及分化，与抗体产生有关。报道了 Syk对于其活化及分化过程来说是必须的(非专利文献5)。可期待通过抑制Syk来抑制各种细胞应答(非专利文献5及6)。例如，在速发型的过敏反应即I型过敏中，通过免疫球蛋白E(IgE)与高亲和性IgE受体即Fe ε RI结合，并在其上结合变应原，从而将Fe ε RI活化，促进炎性介质的释放，由此体现出过敏症状。就抑制Syk的活性而言，可期待通过抑制Fe ε RI的活化，从而对于I型过敏的代表性疾病即支气管哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、特应性皮炎等治疗是有用的。 此外认为，就抑制Syk的活性而言，通过抑制免疫B细胞的活化?成熟化及抗体产生，从而还能控制I型过敏以外的免疫反应。因此，可期待对于自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮等)、自身免疫溶血性贫血、肾病变综合症、接触性皮炎等是有效的。此外，由于认为抑制Syk的活性还一并抑制巨噬细胞的活化，所以可期待对于特发性血小板减少性紫癜也是有效的。进而，Syk的活性抑制不仅对于免疫.炎性疾病有效的，可期待通过以B细胞为首的淋巴细胞的活化、增殖的抑制，对于各种淋巴瘤、淋巴细胞性白血病的增殖性疾病的治疗也是有效的。此外，可期待通过控制骨髓细胞的增殖及分化，对于急性骨髓性白血病等也是有效的。另一方面，已知Syk还参与介由细胞粘附分子即整联蛋白的信号。Syk由于在血小板中出现，参与其活化，所以可期待其抑制剂作为伴随血小板的活化的疾病的治疗药也是有效的。报道了许多具有Syk抑制活性的化合物(专利文献I~4)，在以类风湿性关节炎及特发性血小板减少性紫癜为对象的临床试验中，报道了有效的化合物(非专利文献7)、具有Syk和/或JAK抑制活性的化合物(专利文献5~8)。现有技术文献专利文献专利文献1:国际公开第00/75113号小册子专利文献2:日本特开2008-013499号公报专利文献3:国际公开第07/120980号小册子专利文献4:国际公开第07/124221号小册子专利文献5:际公开第09/026107号小册子专利文献6:国际公开第09/131687号小册子专利文献7:国际公开第09/136995号小册子专利文献8:国际公开第09/145856号小册子非专利文献非专利文献1:The Journal of Biological Chemistry、第 266 卷、第 15790 ~15796 页、1991 年非专利文献2 !International Journal of Hematology、第 75 卷、第 4 号、第 357 ~362 页、2002 年非专利文献3:The Journal of Biological Chemistry> 第 270 卷、第 16189 ~16197 页、1995 年非专利文献4:The Journal of Immunology、第 167 卷、第 11 号、6292 ~6302、2001年非专利文献5:Expert Opinion on Investigational Drugs、第 13 卷、第 7 号、第743 ~762 页、2004 年非专利文献6:Expert Opinion on Therapeutic Targets、第 9 卷、第 5 号、第 901 ~921 页、2005 年非专利文献7 =IDrugs,H 12卷、第3号、第174~185页、2009年
技术实现思路
专利技术所要解决的问题迄今为止报道了各种Syk抑制剂，但没有上市的。希望具有优异的Syk抑制活性的化合物及医药组合物。用于解决问题的方案本专利技术人等对所述课题进行了深入研究，结果发现，具有特定的结构的烟酰胺衍生物或其盐具有优异的Syk抑制活性，从而完成本专利技术。即，本专利技术的烟酰胺衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于，由下述通式(I)表不。【权利要求】1.一种烟酰胺衍生物或其盐，其由下述通式(I)表示， 2.根据权利要求1所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中， 所述R1为下述式(11-2)、(II1-2)或(IV-2)所示的取代基， 3.根据权利要求1或2所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中， 所述R3为氢原子、或者可具有至少I个选自取代基组a n中的取代基的Cu烷基、C3_8环烷基、苯基、吡淀基或唾吩基， 取代基组α 1-1:卤素原子、以及可具有至少I个卤素原子的Cu烷基、C3_8环烷基、C^6烷氧基、C1^烧硫基、苯基及批唑基。4.根据权利要求1~3中任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中， 所述R4为氢原子或Cu烷基。5.根据权利要求1~4中任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中， 所述R5为羟基、卤素原子、或者可具有至少I个苯基的CV6烷基或C^6烷氧基。6.根据权利要求1~5中任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中， 所述η为O。7.根据权利要求1~6中任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中，所述X1为氧原子。8.根据权利要求1~7中任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中， 所述R2为可具有至少I个选自取代基组α η中的取代基的吡啶基、喷唑基、苯基、吡唑并吡啶基、苯并异噁唑基、嘧啶基或喹啉基， 取代基组an滷素原子、以及可具有至少I个选自取代基组β”中的取代基的(；_6烷基、C3_8环烷基、C1^6烷氧基、(二)CV6烷基氨基、酰基、吡唑基、三唑基、吗啉基及吡咯烷基，取代基组β 2-1:卤素原子、氧基、C1^烷基及Cp6烷氧基。9.根据权利要求1~7中任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中， 所述R2为可具有至少I个 选自取代基组α 3-1中的取代基的吡啶基， 取代基组CIh滷素原子、以及可具有至少I个选自取代基组中的取代基的Cm烷基、c3_8环烷基、C1^6烷氧基、(二)CV6烷基氨基、酰基、吡唑基、三唑基、吗啉基及吡咯烷基，取代基组β 3-1: 素原子、C1^烷基及Cp6烷氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种烟酰胺衍生物或其盐，其由下述通式(I)表示，所述式(I)中，R1表示下述式(II‑1)、(III‑1)或(IV‑1)所示的取代基，R2为可具有至少1个取代基的吡啶基、吲唑基、苯基、吡唑并吡啶基、苯并异噁唑基、嘧啶基或喹啉基，所述式(II‑1)、(III‑1)、(IV‑1)中，R3为氢原子、或者可具有至少1个取代基的C1‑6烷基、C3‑8环烷基、苯基、吡啶基或噻吩基，R4为氢原子、C1‑6烷基或C3‑8环烷基，R5为羟基、卤素原子、或者可具有至少1个取代基的C1‑6烷基或C1‑6烷氧基，n为0～2的整数，n为2时，R5可以相同或不同，此外，2个R5也可以与它们所键合的碳原子一起形成C3‑8环烷环，X1为氧原子或‑N(R6)‑，其中，R6为氢原子或酰基，*表示键合位置。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：藤原秀安，水本真介，久保羊平，中田飞翼，萩原真二，马场康隆，田村崇，国吉荣喜，益子智之，山本真理，
申请(专利权)人：富士胶片株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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