阿达帕林的合成方法技术

本发明专利技术涉及精细化工技术领域，是一种阿达帕林的合成方法。在镍催化下，2-甲氧羰基-6-萘酚对甲苯磺酸酯或2-甲氧羰基-6-萘酚二甲胺基磺酰胺与二(4-甲氧基-3-金刚烷基苯基)硼酸偶联得到6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯，然后经水解得到阿达帕林产品。本发明专利技术使用制备条件温和、价格较低的二(4-甲氧基-3-金刚烷基苯基)硼酸替代价格昂贵的4-甲氧基-3-金刚烷基苯硼酸，达到不使用对空气敏感的金属有机试剂也能降低原料成本的目的；使用廉价的N，N’-双烷基氮杂环卡宾前体季铵卤盐部分代替有机膦配体，制备过程操作简单，产品为收率为58～90%，有明显提高；生产成本明显降低，产生“三废”少，适合工业化规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于精细化工
，具体涉及痤疮治疗用药物阿达帕林的一种合成方法。
技术介绍
阿达帕林，其化学名称为6-[3-(1_金刚烷基)-4_甲氧基苯基]-2-萘甲酸，属于第三代维A酸类药物，具有较好的抗炎作用，对痤疮的治疗有良好的疗效。但是，目前阿达帕林的制造成本高，而治疗痤疮的用药量较大，因此如何高效经济地生产阿达帕林成为一个问题。美国专利US4717720公开了阿达帕林的一种合成方法，它首先是制备2_(1_金刚烷基)-4-溴苯甲醚，然后将其制备成格氏试剂，再与无水ZnCl2反应制得有机锌试剂。所得的有机锌试剂与6-溴-2-萘甲酸甲酯在有机膦支持的镍催化剂(NiCl2/dppe)催化下进行Negishi交叉偶联反应得到6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧苯基]_2_萘甲酸甲酯，最终水解得到目标产物阿达帕林。其反应式为:

【技术保护点】
一种阿达帕林的合成方法，其特征在于，含有以下步骤：（1）在氮气氛围下，向带有回流装置的反应器内加入1.0倍摩尔量的2‑甲氧羰基‑6‑萘酚对甲苯磺酸酯或2‑甲氧羰基‑6‑萘酚二甲胺基磺酰胺、0.65倍摩尔量的二(4‑甲氧基‑3‑金刚烷基苯基)硼酸、2.0倍摩尔量的无机碱、1.0～3.0%摩尔量的三芳基膦和N，N’‑双烷基氮杂环卡宾前体季铵卤盐支持的镍催化剂以及溶剂，在搅拌状态下于65～130℃反应至结束，将反应液冷却至室温；（2）用饱和盐水洗涤步骤（1）得到的反应液，分出有机相，干燥后常压蒸馏回收溶剂，将所得固体用甲苯重结晶，冷却后析出固体，过滤，得到6‑[3‑(1‑金刚烷基)‑4‑甲氧基苯基]‑2‑萘甲酸甲酯；（3）将4.0倍摩尔量的氢氧化钠用甲醇溶解，加入步骤（2）得到的6‑[3‑(1‑金刚烷基)‑4‑甲氧基苯基]‑2‑萘甲酸甲酯中，加热回流至6‑[3‑(1‑金刚烷基)‑4‑甲氧基苯基]‑2‑萘甲酸甲酯反应完全；（4）常压下蒸馏去除有机溶剂，调节pH为1，抽滤，得到目标产品——阿达帕林；所述合成方法的化学反应式为：。

【技术特征摘要】
1.一种阿达帕林的合成方法，其特征在于，含有以下步骤: (O在氮气氛围下，向带有回流装置的反应器内加入1.0倍摩尔量的2-甲氧羰基-6-萘酚对甲苯磺酸酯或2-甲氧羰基-6-萘酚二甲胺基磺酰胺、0.65倍摩尔量的二(4-甲氧基-3-金刚烷基苯基)硼酸、2.0倍摩尔量的无机碱、1.0~3.0%摩尔量的三芳基膦和N，N’ -双烷基氮杂环卡宾前体季铵卤盐支持的镍催化剂以及溶剂，在搅拌状态下于65~130°C反应至结束，将反应液冷却至室温； (2)用饱和盐水洗涤步骤(1)得到的反应液，分出有机相，干燥后常压蒸馏回收溶剂，将所得固体用甲苯重结晶，冷却后析出固体，过滤，得到6-[3-(1_金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯； (3)将4.0倍摩尔量的氢氧化钠用甲醇溶解，加入步骤(2)得到的6-[3-(1_金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯中，加热回流至6-[3-(1_金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯反应完全； (4)常压下蒸馏去除有机溶剂，调节pH为1，抽...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹刚，可海华，段高坤，施炜佳，翟娟娟，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31