作为mGluR2负变构调节剂的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的衍生物、组合物、及其用途制造技术

本发明专利技术提供式(I)的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的化合物，其中环A、RQ、-L-、R1、n、R2、和R3如本文所定义。本发明专利技术的化合物用作非竞争性的mGluR2拮抗剂、或mGluR2的负变构调节剂(NAM)，并通过给患者施用治疗有效量的本发明专利技术的化合物或其药学上可接受的盐，在治疗患者(优选人类)的涉及mGluR2-NAM受体的疾病或病症的方法中有用，所述疾病或病症例如阿尔茨海默氏病、认知损害、精神分裂症和其他情绪障碍、疼痛障碍和睡眠障碍。本发明专利技术还涉及药物组合物，其包含本发明专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、(任选地与一种或多种其他活性成分组合)、以及药学上可接受的载体，且涉及本发明专利技术的化合物和药物组合物在治疗这类疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一些喹啉甲酰胺和喹啉甲腈衍生物、它们的盐、包含它们的药物组合物及其在治疗人体中的用途。本专利技术的喹啉甲酰胺衍生物为促代谢型谷氨酸受体2(mGluR2)调节剂，因此有用于治疗阿尔茨海默氏病和mGluR2受体介导的其它疾病。
技术介绍
阿尔茨海默氏病是一种影响老年人的常见神经变性疾病，其导致渐进性记忆缺陷、语言和视觉空间技能丧失、和行为缺陷。促代谢型谷氨酸受体2 (其在在皮层和海马中普遍存在并调节大脑的主要兴奋性神经递质谷氨酸在关键神经突触释放)的调节已被证明在认知加工中发挥主要作用。此外，mGluR2的调节在临床前物种中提高了认知能力(Higgins, G.A.等,(2004) Pharmacological manipulation of mGlu2 receptorsinfluences cognitive performance in the rodent.Neuropharmacology 46, 907-917)。已知促代谢型谷氨酸受体含有一种或多种变构位点，其可改变谷氨酸和其他mGluR配体结合主要结合位点或正位位点的亲和力。由于正位结合位点在所有已知的促代谢型谷氨酸受体之间是高度保守的，故功能性选择可以最好地通过受体的变构相互作用来实现。某些取代的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈是本领域已知的。例如参见，美国专利申请号2008/0188521、W02007/038865、WO 1996/13500，各自公开的化合物为白细胞三烯抑制剂，以及加拿大专利申请号2169231，其公开的化合物为白细胞三烯和SRS-A抑制剂。在本领域中仍然需要新的作为非竞争性的mGluR2调节剂、和/或mGluR2负变构调节剂(NAM)有效的化合物。专利技术概述 本专利技术提供一些新取代的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈衍生物，它们在本文中共同地或单独地称为如本文所述的“本专利技术的化合物”。本专利技术的化合物用作非竞争性的mGluR2拮抗剂、或mGluR2的负变构调节剂(NAM)，并通过给患者施用治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐，在治疗患者(优选人类)的涉及mGluR2-NAM受体的疾病或病症的方法中有用，所述疾病或病症例如阿尔茨海默氏病、认知损害、精神分裂症和其他情绪障碍、疼痛障碍和睡眠障碍。本专利技术还涉及药物组合物，其包括有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，且涉及本专利技术的化合物和药物组合物在治疗这类疾病中的用途。专利技术详述 在一种实施方案中，本专利技术的化合物具有结构式(I):本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：环A是选自下列的基团：苯基、‑(C5‑C6)环烷基、‑(C5‑C6)环烯基、‑吡啶基、嘧啶基、‑吡唑基、‑噻吩基、‑噻唑基、‑噻二唑基、和‑噁唑基；RQ选自‑CN和‑C(O)NH2；‑L‑是键或是选自下列的二价基团：‑(C(R1L)2)p‑、、‑C(O)‑、‑S(O)‑、和‑S(O)2‑；p是1、2或3；每个R1L独立选自H、‑CH3、‑CF3、‑OH、‑C(O)‑、卤素、‑环丙基、‑O‑CH3、和‑O‑CF3；R1选自：　(1) 杂环烷基和杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基是包含3至10个环原子的单环或多环系统，其中每个所述环系统的1、2、或3个原子是独立选自N、S、S(O)、S(O)2、和O的环杂原子，且其中每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或被1至5个基团取代，所述基团独立选自氧代、CN、‑OH、卤素、‑(C1‑C6)烷基、羟基‑取代的‑(C1‑C6)烷基、‑(C1‑C6)炔基、‑(C1‑C6)卤代烷基、羟基‑取代的‑(C1‑C6)卤代烷基、‑O‑(C1‑C6)烷基、‑(C3‑C8)环烷基、‑烷基‑环烷基、‑CH(OH)环烷基、苯基、‑烷基‑苯基、单环杂芳基、‑烷基‑单环杂芳基、‑(C3‑C8)螺环烷基、‑(C3‑C8)螺杂环烷基、‑C(O)H、‑C(O)OH、‑C(O)(C1‑C6)烷基、‑C(O)O(C1‑C6)烷基、‑N(R1A)C(O)‑(C1‑C6)烷基、‑N(R1A)2、‑C(O)N(R1A)2、‑S(O)2H、‑S(O)‑苯基、‑S(O)‑(C1‑C6)烷基‑苯基、‑S(O)2‑苯基、‑S(O)2‑(C1‑C6)烷基‑苯基、‑S(O)2OH、和‑S(O)2‑(C1‑C6)烷基，其中每个R1A基团独立选自H和‑(C1‑C6烷基)；　(2) 杂芳基，其中所述杂芳基是包含5至10个环原子的单环或多环系统，其中所述环系统的1至4个原子是环氮原子，且其中所述杂芳基是未取代的或被1至5个基团取代，所述基团独立选自氧代、CN、‑OH、卤素、‑(C1‑C6)烷基、羟基‑取代的‑(C1‑C6)烷基、‑(C1‑C6)炔基、‑(C1‑C6)卤代烷基、羟基‑取代的‑(C1‑C6)卤代烷基、‑O‑(C1‑C6)烷基、‑(C3‑C8)环烷基、‑烷基‑环烷基、‑CH(OH)环烷基、苯基、‑烷基‑苯基、单环杂芳基、‑烷基‑单环杂芳基、‑(C3‑C8)螺环烷基、‑C(O)H、‑C(O)OH、‑C(O)(C1‑C6)烷基、‑C(O)O(C1‑C6)烷基、‑N(R1B)C(O)‑(C1‑C6)烷基、‑N(R1B)2、‑C(O)N(R1B)2、‑S(O)2H、‑S(O)‑苯基、‑S(O)‑(C1‑C6)烷基‑苯基、‑S(O)2‑苯基、‑S(O)2‑(C1‑C6)烷基‑苯基、‑S(O)2OH、和‑S(O)2‑(C1‑C6)烷基，其中每个R1B基团独立选自H和‑(C1‑C6烷基)，条件是R1不是未取代的或是取代的三唑基，和进一步的条件是当R1是取代的噁二唑基、取代的噻唑基、或取代的噻二唑基时，则‑L‑选自‑(C(R1L)2)p‑、和；　(6) 苯基，其中所述苯基是未取代的或被1至5个基团取代，所述基团独立选自氧代、CN、‑OH、卤素、‑(C1‑C6)烷基、‑(C1‑C6)炔基、‑(C1‑C6)卤代烷基、‑O‑(C1‑C6)烷基、‑(C3‑C8)环烷基、‑烷基‑环烷基、‑CH(OH)环烷基、单环杂芳基、‑烷基‑单环杂芳基、‑(C3‑C8)螺环烷基、‑C(O)H、‑C(O)OH、‑C(O)(C1‑C6)烷基、‑C(O)O(C1‑C6)烷基、‑N(R1C)C(O)‑(C1‑C6)烷基、‑N(R1C)2、‑C(O)N(R1C)2、‑S(O)2H、‑S(O)‑苯基、‑S(O)‑(C1‑C6)烷基‑苯基、‑S(O)2‑苯基、‑S(O)2‑(C1‑C6)烷基‑苯基、‑S(O)2OH、和‑S(O)2‑(C1‑C6)烷基，其中每个R1C基团独立选自H和‑(C1‑C6烷基)；　(4) H和‑(C1‑C6)烷基；　(5) ‑CH2N(R1D)R1E，其中：R1D选自H、‑(C1‑C6)烷基、和‑C(O)OR1H；和R1E选自‑O‑(C1‑C6)烷基、杂烷基、‑烷基‑C(O)N(R1H)、和‑C(O)OR1H，其中每个R1H独立选自H和‑(C1‑C6)烷基；和　(6) ‑CH2N(R1F)OR1G，其中：R1F选自H、‑(C1‑C6)烷基、和‑C(O)OR1H，其中每个R1H独立选自H和‑(C1‑C6)烷基；和R1G选自H和‑(C1‑C6)烷基；n是0、1、2或3；每个R2(当存在时)独立选自卤素、‑CN、‑OH、‑(C1‑C6)烷基、‑O‑(C1‑C6)烷基、‑(C1‑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.03 US 61/555227;2012.07.17 US 61/6723341.式⑴的化合物: 2.权利要求1的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自杂环烷基和杂环烯基， 其中每个所述杂环烷基和所述杂环烯基含有1、2、或3个独立选自N、S、S (O)、S (O) 2、和O的环杂原子， 且其中每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或被I至5个基团取代，所述基团独立选自氧代、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烷基、-C (O) NH2、-C (O) N (H) (C1-C6 烷基)、-C (O) N (C1-C6 烷基)2、苯基、-(C3-C8)螺环烷基、-(C3-C8)环烷基、-(C1-C6)卤代烷基、和苯基。3.权利要求1的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中R1是杂芳基， 其中所述杂芳基是单环或双环的并包含I至3个环氮原子， 且其中所述杂芳基是未取代的或被I至5个基团取代，所述基团独立选自氧R1-CNa-CSU-(C1-C6) ^Sa-O-(C1-C6) ^Sa-N(H)C(O)-(C1-C6)烷基、-C (O) NH2、-C (O) N(H)(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2，苯基、-(C3-C8)螺环烷基、-(C3-C8)环烷基、-(C1-C6)卤代烷基、和苯基，其条件是R1不是未取代的或是取代的三唑基、取代的噁二唑基、取代的噻唑基、或取代的噻二唑基。4.权利要求1的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中R1是苯基， 其中所述苯基是未取代的或被I至5个基团取代，所述基团独立选自卤素、-O-(C1-C6)烷基、CN、-S (O)-苯基、-S (O) 2_ 苯基、-S (O) - (C1-C6)烷基-苯基、和-S (O) 2- (C1-C6)烷基-苯基。5.权利要求1的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自H和-(C1-C6)烷基。6.权利要求1的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中R1是-CH2N(Rid) Rie，其中:Rid 选自 H、- (C1-C6)烷基、和-C (O) ORih ;和 俨选自-O-(C1-C6)烷基、杂烷基、-(C1-C6)烷基-C(O)N(Rih)'和-C(O)ORih, 其中每个Rih独立选自H和-(C1-C6)烷基。7.权利要求1的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中R1是-CH2N(Rif)ORig,其中:Rif 选自 H、- (C1-C6)烷基、和-C (O) ORih, 其中每个Rih独立选自H和-(C1-C6)烷基；和 Rig选自H和-(C1-C6)烷基；η 是 0、1、2 或 3。8.权利要求1-7中任何的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体...

【专利技术属性】
技术研发人员：CJ邦加尔德，A康弗索，P德莱翁，B汉尼，TJ哈廷格，JJ马尼科夫斯基，PJ曼利，R迈斯纳，Z蒙，JJ珀金斯，MT鲁德，Y舒，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US