用于预防并治疗口腔疾病的组合物和方法技术

本发明专利技术披露了以下组合物，这些组合物包含铁多价螯合糖蛋白、螯合剂、稳定剂、结合剂、表面活性剂、氟化物、抗微生物剂以及pH调节剂或缓冲液，这些组合物用于通过抗感染特性来预防并治疗由牙斑/生物膜引起的口腔疾病，如龋齿、齿龈炎以及牙周炎。一种组合物的抗感染特性包括减少或杀死出现在多微生物牙生物膜中的厌氧性/好氧性/兼性革兰氏阴性和革兰氏阳性口腔细菌。该组合物可以呈洗液、冲洗液、浸泡液、糊剂、凝胶、喷雾形式或其他合适的形式。此外，本发明专利技术提供了一种使用或者一种脂质体或者一种纳米粒子递送系统来递送所配制的组合物的有效方法，该组合物含有一种聚乙二醇化或氟化的铁多价螯合糖蛋白和一种或两种螯合剂或单独的螯合剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请的交叉引用 本申请分别要求了 2011年10月31日提交的美国专利申请号61/553，506 ;2012年5月2日提交的美国专利申请号61/641，503以及2012年6月I日提交的美国专利申请号61/654，490的权益和优先权。 以上专利申请的内容特此通过引用明确地结合于此处的详细说明中。专利
本专利技术涉及使用组合物来预防并治疗口腔疾病的方法。本专利技术进一步涉及通过将组合物施加到口腔来配制这些组合物的方法，这些组合物包含铁多价螯合糖蛋白、螯合剂以及药学上可接受的赋形剂。更具体地说，本专利技术涉及一种使用或者脂质体或者纳米粒子递送系统来递送药学上可接受的配制品的有效方法，该配制品含有聚乙二醇化或氟化的铁多价螯合糖蛋白以及一种或两种螯合剂。 专利技术背景牙斑是发现于牙齿表面被包埋在宿主和微生物聚合物的细胞外基质中的多样性微生物群落。斑块的重要环境效应是发展低氧环境，该低氧环境促进了厌氧细菌的定植和生长。斑块中的微生物从口腔环境中所存在的丰富的多糖、糖蛋白以及饮食糖(例如蔗糖)合成了一种粘液基质或糖萼(生物膜)。最终，该斑块变成了具有高度结构化、基质包埋、严重地改变基因表达的多样性微生物群体的特征性牙生物膜。牙斑是牙垢的前体。牙垢(dental calculus)或牙结石(tartar)是指通过唾液、残渣以及矿物的存在所形成的硬化(矿化)斑块在牙齿上的累积。成熟的牙垢由无机部分组成，该无机部分主要是类似于骨质、牙釉质以及牙质的以羟磷灰石晶格结构排列的磷酸钙。有机部分也是存在的并且由以下各项组成:脱落的上皮细胞、白细胞、唾液沉积物、食物残渣以及不同类型的微生物。其粗糙表面为细菌生长提供了一种理想的介质，从而威胁牙龈健康并且远比天然牙齿更容易地吸收难看的污溃。牙斑可以出现在牙龈线上方(龈上)和下方(龈下)。龈上牙斑在清洁牙齿之后的数小时内形成于牙齿上。在富含蔗糖的饮食的存在下，龈上斑块转变得更像是一种产酸斑块，由此产生龋齿。形成于龈下牙齿表面上并且涂布龈缝的上皮细胞内衬的斑块导致了牙周感染(即齿龈炎和牙周炎)的发展。龋齿的特征是溶解牙齿的矿物部分，这会引起疼痛并丧失牙齿活力，从而迫使高成本的修复或拔除牙齿。在美国，龋齿影响了 50%年龄为5-9岁的儿童、67%年龄为12-17岁的青少年以及94%年龄为18岁的成人(《发病率和死亡率周报》(Morbidity andMortality Weekly Reports) 51:144-147, 2002)。干净的牙齿将不会龋蚀；然而，即使在强力清洁的情况下，仍然难以保持牙齿足够地干净。已经研发了不同的方法来预防或缓解龋齿，包括例如向饮用水中添加氟化钠、硅氟化钠或氟硅酸以及向局部用制剂(包括牙粉和含漱液)中添加氟化钠或氟化锡。已经使用通过用聚合材料或密封剂涂布牙齿来预防龋齿；然而，这些技术是高成本的，可能需要用磷酸腐蚀牙齿并且可能仅在尚未发展出龋齿的幼小儿童中有效。也已经提出了抗细菌剂(包括抗生素)作为龋齿的一种疗法。口腔链球菌属和放线菌属首先出现在牙齿表面上。链球菌占唾液细菌的约20%，这些唾液细菌包括链球菌属，如变形链球菌、表兄链球菌、血液链球菌、格氏链球菌、口腔链球菌以及轻型链球菌。虽然四种链球菌变形链球菌、表兄链球菌、血液链球菌以及口腔链球菌直接参与龋齿的引发，但是变形链球菌被认为是龋齿的一个主要的致病因子(德维拉帕(Devulapalle)等人，《碳水化合物研究》(Carbohydr.Res.) 339:1029-1034，2004)。随着变形链球菌已经演变成依赖于生物膜生活方式以便在口腔中存活和持续及其作为机会性致病菌的作用，变形链球菌已经成为形成生物膜、引起疾病的链球菌的研究最透彻的实例(伯恩(Burne)，R.A.，《牙科研究杂志》(J.Dent.Res.) 77:445-452, 1998)。牙斑中的细菌是齿龈炎、慢性和侵袭性牙周炎以及坏死性牙周疾病的主要病因。齿龈(牙龈)是内衬于口中围绕牙齿的软组织的一部分。齿龈炎是一种牙龈炎症，它通常呈现为肿胀、发红或出血性牙龈。一般总体上认为生存在口中和牙齿表面上的形成斑块的细菌是齿龈炎的病因并且由这些细菌释放的某些物质导致牙龈发炎。因此，减少斑块细菌可以减少炎性物质并且实现齿龈炎减少。 研究已经显示，在没有口腔卫生实践、允许斑块积累的情况下，将在10-21天内发展齿龈炎。约80 %的美国成人具有牙龈/牙周疾病的病例。齿龈炎是通过常规口腔护理可预防的，但如果不治疗，就会引起严重的牙龈疾病，称为牙周炎。牙周炎的特征是一组感染，这些感染通过斑块诱导的炎症破坏支撑性组织和骨骼。慢性牙周炎是影响约20%美国成人群体的最常见形式。如通过射线照片所检测，症状包括形成深的牙周袋、齿龈退缩、牙齿松动性增加以及骨质流失。如果不治疗，那么牙周炎会导致牙齿缺失。伴放线菌聚集菌(Aggregatibacteractinomycetemcomitans ；Aa)是早发型牙周炎的主要致病因子，所述早发型牙周炎包括局部和全身性青春前期牙周炎、局部和全身性青少年型牙周炎以及快速进展性或顽固性成人牙周炎。牙齿缺失是破坏性牙周疾病的最终有害作用。美国国家调查显示以下流行率:0.53%的局部青少年型牙周炎和0.13%的全身性青少年型牙周炎。洛(Loe)和布朗(Brown),《牙周病学杂志》(J.Periodontol.)62:608-616 (1991)。来自多个研究的发现证实了以下结论:早发型疾病在其他工业化国家中是类似的并且在发展中国家中更常见。洛和布朗，《牙周病学杂志》62:608-616(1991)。另外，某些类型的成人牙周炎通常是影响超过一半成人群体的极常见的病况，可能是通过口腔内在的一个选定组的微生物引起的。多种化学和生物剂也已经表明能延迟牙垢形成或在牙垢形成之后去除牙垢。焦磷酸盐和其他化学剂已知具有延迟牙垢形成的能力。举例来说，在美国专利号4，999，184和4，610，871中，描述了使用双无水己糖醇的单烷基或二烷基醚来抑制在牙齿上形成斑块和牙垢。美国专利号4，178，363描述了使用正十一碳烯脂肪酸或其钙盐或锌盐来减少牙齿和牙龈的牙斑与感染。美国专利号4，119，711描述了具有减少斑块形成的功效的螺1_(羟基烷基)_哌啶基衍生物。此外，美国专利号3，887，712披露了二氢氟化阿来西定(alexidinedihydrofluoride)适用于治疗牙斑、牙垢、齿銀炎以及相关牙周疾病。美国专利号4，160,821披露了当施加到齿龈和牙齿时，氯化锌或其他可接受的锌盐的甘油溶液提供了针对齿龈炎的有效疗法。美国专利号4，060, 600传授了一种在牙科学中治疗牙齿的方法，该方法用于预防牙垢、去除龋齿并且溶解斑块，该方法包括向牙齿施加含有碱金属和/或碱土金属的次氯酸盐的水溶液，和能够形成其水溶性非粘液性刺激性N-氯和/或N- 二氯衍生物的氨基化合物。当前用于减少齿龈炎的预防性措施包括良好的口腔卫生，如使用抗牙斑或抗牙结石的牙膏并使用含漱液和牙线。这些产品使沉积物/细菌变松并从牙齿中去除这些沉积物/细菌，并且清洁牙齿。用于治疗齿龈炎，除了常见的仔细的刷牙和用牙线洁牙之外，还可以使用抗细菌漱口水。这种类型的漱口水典型地本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防并治疗口腔疾病的组合物，包含：(a)一种铁多价螯合糖蛋白，该铁多价螯合糖蛋白选自下组，该组由以下各项组成：卵铁传递蛋白、乳铁传递蛋白以及血清铁传递蛋白；(b)一种螯合剂，该螯合剂选自下组，该组由以下各项中的一个或多个组成：EDTA、EGTA、DTPA、EDDHA、IDA、CDTA、HEDTA、HEIDA、NTA的二钠或四钠，柠檬酸钠，柠檬酸钾以及柠檬酸锌；所述组合物用于预防并治疗口腔疾病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.31 US 61/553,506;2012.05.02 US 61/641,503;1.一种用于预防并治疗口腔疾病的组合物，包含: (a)一种铁多价螯合糖蛋白，该铁多价螯合糖蛋白选自下组，该组由以下各项组成:卵铁传递蛋白、乳铁传递蛋白以及血清铁传递蛋白； (b)一种螯合剂，该螯合剂选自下组，该组由以下各项中的一个或多个组成:EDTA、EGTA、DTPA、EDDHA、IDA、CDTA、HEDTA、HE IDA、NTA的二钠或四钠，柠檬酸钠，柠檬酸钾以及柠檬酸锌； 所述组合物用于预防并治疗口腔疾病。2.如权利要求1所述的组合物，其中该铁多价螯合糖蛋白是介于该组合物的约25mg/L与约500mg/L之间并且该螯合剂是介于该组合物的约300mg/L与约3000mg/L之间。3.如权利要求1或2所述的组合物，其中该组合物有效抵抗口腔疾病相关细菌。4.如权利要求1到3所述的组合物 ，其中该细菌选自下组，该组由以下各项组成:变形链球菌、表兄链球菌、血液链球菌(血链球菌)、格氏链球菌、口腔链球菌、轻型链球菌、溶齿放线菌、粘性放线菌、伴放线菌聚集菌、牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃菌、福塞斯拟杆菌、齿垢密螺旋体、具核梭杆菌、直肠弯曲菌、啮蚀艾肯菌、韦荣氏球菌属、微小微单胞菌、犬齿龈液卟啉单胞菌、伴放线菌嗜血菌放线菌属、芽孢杆菌属、分枝杆菌属、梭菌属、链球菌属、金黄色酿脓葡萄球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌、大肠杆菌、不动杆菌属、肠球菌属、普氏菌属、卟啉单胞菌属、梭菌属、嗜麦芽寡养单胞菌、犬齿龈液卟啉单胞菌、以及白色念珠菌。5.如权利要求4所述的组合物，其中该细菌选自下组，该组由以下各项组成:变形链球菌、表兄链球菌、血液链球菌(血链球菌)、口腔链球菌、牙龈卟啉单胞菌、犬齿龈液卟啉单胞菌以及伴放线菌聚集菌。6.如权利要求1到5所述的组合物，进一步包含一种或多种选自下组的成分，该组由以下各项组成:水、一种缓冲液、一种稳定剂、一种结合剂、一种胶凝剂、一种减感剂、一种牙齿增白剂、一种抗牙斑沉积助手、一种表面活性剂、一种氟化物、一种草药、一种维生素、一种矿物、一种抗微生物剂、一种抗生素、一种pH调节剂、一种调味剂以及一种颜料。7.如权利要求1到6所述的组合物，其中该铁多价螯合糖蛋白是卵铁传递蛋白，并且该螯合剂是EDTA 二钠。8.如权利要求7所述的组合物，其中该卵铁传递蛋白是以约0.5mg/ml存在，并且该EDTA 二钠是以约2mg/ml存在。9.如权利要求7或8所述的组合物，其中该铁多价螯合糖蛋白是聚乙二醇化或氟化的卵铁传递蛋白，并且该螯合剂是EDTA 二钠。10.如权利要求7到9所述的组合物，其中该卵铁传递蛋白是脱辅基-卵铁传递蛋白。11.如权利要求1到6所述的组合物，其中该铁多价螯合糖蛋白是乳铁传递蛋白，并且该螯合剂是EDTA 二钠。12.如权利要求1到6所述的组合物，其中该铁多价螯合糖蛋白是乳铁传递蛋白，并且该螯合剂是柠檬酸钠。13.如权利要求12所述的组合物，其中该螯合剂进一步包含EDTA二钠。14.如权利要求13所述的组合物，其中该乳铁传递蛋白是以约0.05mg/ml存在，并且该EDTA 二钠和柠檬酸钠分别是以约2mg/ml和3mg/ml存在。15.如权利要求1所述的组合物，其中该铁多价螯合糖蛋白是聚乙二醇化或氟化的乳铁传递蛋白，并且该螯合剂是EDTA 二钠和柠檬酸钠。16.如权利要求1所述的组合物，其中该两种螯合剂是EDTA二钠和柠檬酸钠。17.一种用于预防并治疗口腔疾病的组合物，包含:柠檬酸钠和EDTA 二钠。18.如权利要求16或17所述的组合物，其中该EDTA二钠和柠檬酸钠分别是以约2mg/ml和3mg/ml存在。19.如权利要求17或1...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡伦·罗维特，斯里尼瓦桑·马德亚斯塔，南达德瓦·亚坎达瓦拉，伯鲁斯霍塔姆·V·葛文德，戈德·弗勒利希，
申请(专利权)人：凯恩生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA