局部调节组织和细胞以提高疗效包括肾去神经支配制造技术

本发明专利技术提供了通过改变局部组织环境来调节局部或全身递送治疗或诊断剂的治疗指数而治疗疾病的药物制剂、组合物、系统和装置(包括医疗器械和诊断或治疗剂)，以及方法。本发明专利技术还提供了减少体内动脉和静脉周围的外膜和血管周围组织中的交感神经活动力的改进的能力。本发明专利技术还提供了动脉周围的局部组织环境的调节以使得能够使用或者不使用治疗剂更有效地去神经支配。调节可以包括调节组织的pH值。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】局部调节组织和细胞以提高疗效包括肾去神经支配相关申请的交叉参考本申请要求2011年10月19日提交的61/548，822号美国临时申请的优先权。上述申请的全文通过引用在此引入。专利技术背景和概述药品和生物治疗剂差异性地与细胞相互作用，这取决于它们在其中被递送或吸收的组织的局部生理条件。例如，除其他原因外，由于药剂的膜渗透性或极性，pH值的变化可导致药物摄入到细胞中的差异。
技术实现思路
虽然已经公开过pH值的差异可以在细胞培养试验中改变药物效应，但还没有尝试过pH在体内的局部或区域化改变以使得实现更快的药物吸收、更快的清除或改善的效果O本文提供了通过局部施用药剂单硫酸胍乙啶而产生这样的效果的组合物、方法、装置和系统，药剂单硫酸胍乙啶也被称为2-(八氢-1-吖辛因基)乙基硫酸胍；七亚甲基亚胺，1- (2-狐基乙基)-；N-(2-全氢卩丫羊因-1-基乙基)狐；卩丫羊因，1- ((2-(氨基亚氨基甲基)氨基)乙基)八氢_ ; (2_(六氢-(2H)-卩丫辛因-1-基)乙基)硫酸胍；卩丫辛因，1_ (2-狐基乙基)八氢-;狐，[2-(六氢-1 (2H) _卩丫羊因基)-乙基]-，硫酸盐(1:1)；2-[2_(氮杂环羊烧(azo can)-1-基)乙基]狐；狐乙唳；依斯迈林；Dopom ;N_(2_狐基乙基)七亚甲基亚胺硫酸盐；Eutensol ；Esimil ;Dopam ;2_(1_N, N-七亚甲基亚)乙基胍；胍，(2_(六氢-1 (2H)-Π丫辛因基)乙基)-，硫酸盐(1:1) ;Guanethidinum[通用名-拉丁语]；Oktatenzin ;0ktatensin ;伊斯迈林(Ismelin) (TM);狐，(2-(六氢-1 (2H)-卩丫辛因基)乙基)-;Guanetidina[通用名-西班牙语];0ctatensine ; (2-(六氢-1 (2H)-卩丫辛因基)乙基)硫酸氢胍；SanotenSin ;2_[2_(氮杂环辛烷-1-基)乙基]胍；硫酸，2-(1-氮杂环辛基)乙基胍；伊斯迈林硫酸盐；硫酸胍乙啶；(2-(八氢-1-吖辛因基)乙基)胍；伊斯迈林；或(2_(六氢-1 (2H)-吖辛因基)乙基)硫酸胍(1:1)，具有化学式CltlH22N4.H2O4S以及在图16中显示的分子结构。本文还提供了通过局部施用药剂半硫酸胍乙啶来产生这种效果的组合物、方法、装置和系统。本专利技术总体上涉及用来药物制剂、包括医疗器械和诊断或治疗剂的系统和治疗疾病的方法。更具体地，本专利技术的实施方式涉及改变局部组织环境来调节局部或全身递送的治疗或诊断剂的治疗指数。更具体地，本专利技术的实施方式涉及改进的降低体内的动脉和静脉周围的外膜和血管周组织的交感神经活性的能力。本专利技术的一个具体方面是调节肾动脉周围的局部组织环境以能够更有效地用药剂去神经支配以治疗高血压、心力衰竭、睡眠呼吸暂停、胰岛素抵抗或炎症的能力。本文提供了用于实施在12/765，708和12/765，720号美国专利申请中所描述的专利技术的方法、系统和组合物，其全部公开内容通过引用并入本文。本文提出了用于改善药物治疗的方法。一般情况下，该方法的实施方式包括随着调节生理组织状况来改善药物治疗指数。特别是，该方法的实施方式包括利用局部药物或缓冲剂的递送来调节局部组织的PH值，以增强递送到组织中的药剂的治疗指数或凭借局部的组织pH调节而具有直接的治疗效应。本文提供的方法包括在PH升高的状况下特别的改善胍乙啶的神经退变，以及用其建立这样的状况的方法。这些方法对位于肾动脉周围的外膜和血管周组织中肾脏神经的退变特别有用。这些神经对引发和维持高血压状态有重大影响并且肾动脉的去神经支配对于降低血压、改善心力衰竭、减轻胰岛素抵抗和睡眠呼吸暂停，甚至推测改善血管炎性疾病方面表现出有益的效果。胍乙啶的体外研究描述了单硫酸胍乙啶对于收获和培养的大鼠颈上神经节神经兀为细胞毒性的细胞培养条件(Johnson EM和Aloe L.Suppression of the in vitroand in vivo cytotoxic effects of guanethidine in sympathetic neurons by nervegrowth factor, Brain Research1974 ；81:519—532 ;Wakshu11 E，Johnson MI，BurtonH.Persistence of an amine uptake system in cultured rat sympathetic neurons whichuse acetylcholine as their transmitter, J.Cell Biologyl978 ；79:121-131)。 Johnson、Wakshull和其他人的实验发现，当暴露于100 μ M浓度的胍乙啶40至48小时时，胍乙啶在7.0至7.2的pH下具有弱细胞毒性活性，而在pH为8.0时具有强细胞毒性活性。胍乙啶的神经元细胞毒性的体内测试表明，以8.3mg/mL浓度和在8.5至9.5的pH值下在血管周注射半硫酸胍乙啶在猪中产生肾去神经支配，而在5.5至6.5的pH值下血管周注射8.3mg/mL的单硫酸胍乙唳不产生相同的去神经支配。随着注射到 血管周和外膜范围，通过在美国专利7，744，584中描述的方法追踪注射剂，该专利通过引用并入本文，和优选通过类似于在美国专利7，691，080中所描述的导管注射药剂，该专利通过引用并入本文。然而可以认识到，其它导管或针可以用于组织内局部注射药剂来实现类似于本文所述的那些效果。本文提供了通过注射或其它方式(已知的，例如，存在电信号或某些金属物质的情况下，例如，可调节局部pH)局部地调节生理pH值的组合物、装置、系统和方法。在一些实施方式中，该方法包括在递送治疗剂单硫酸胍乙啶期间、之前或之后，将存在于大约9的pH下的组合物注射到作为去神经支配的目标的神经周围的组织中。该组合物注射或输注到肾动脉周围的组织中(见以下的图11)取代大约7.3至7.4的中性生理pH的间质液。本专利技术的其它方法涉及对局部张力或渗透压的调节以实现治疗剂的增强的细胞摄取，该治疗剂与调节局部张力或渗透压的试剂配制在一起或者在其之前或之后递送。例如，高渗盐水的递送通过渗透作用引起细胞释放液体。同样，低渗溶液的递送可在细胞从其周围的环境摄取额外的液体时导致细胞溶胀。灌输到细胞周围的间质中的药剂可能由于局部组织张力有更好的摄取。此行为在治疗剂之间是不同的，这是因为药物结合膜受体蛋白或通过通道或孔进入细胞的能力。本专利技术的其他方法不涉及治疗剂与组织生理的局部改变相协调地应用，而是直接依赖于局部调节来实现治疗目标。例如，高渗盐水、清洁剂、溶剂如乙醇、强酸和强碱可以随着生理机能的局部调节各自导致细胞损伤、改变或破坏。通过本专利技术描述的方法递送这些药剂也可用于实现这里提出的目标，如局部神经破坏。可以用碱性或酸性缓冲剂完成溶液中PH值的调节。缓冲剂包括但不限于氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、硫酸、盐酸、柠檬酸、乙酸、柠檬酸钠、乙酸钠、硼酸，磷酸二氢钾、二乙基巴比妥酸、3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸、N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸、三(羟甲基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含pH>8的胍的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.19 US 61/548,8221.一种包含pH>8的胍的组合物。2.如权利要求1的组合物，其中所述胍是胍乙啶。3.如权利要求2的组合物，其中所述胍乙啶包括单硫酸盐。4.如权利要求2的组合物，其中所述胍乙啶包括在配制用于去神经支配的溶液中的半硫酸盐。5.如权利要求2的组合物，其中所述胍乙啶包括在适于去神经支配的溶液中的半硫酸盐。6.如权利要求1的组合物，其中所述pH>9。7.如权利要求1的组合物，其中所述pH>10。8.如权利要求1的组合物，还包含碱性缓冲剂。9.如权利要求1的组合物，其中所述碱性缓冲剂包含NaOH。10.如权利要求1的组合物，其中所述碱性缓冲剂包含与胍的摩尔比为50%或更大浓度的NaOH。11.如权利要求1的组合物，其中所述碱性缓冲剂包含与胍等摩尔的或更高浓度的NaOH。12.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含造影剂。13.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含氯化钠。14.如权利要求13的组合物，其中所述氯化钠是溶液的0.7%到0.9%。15.如权利要求3的组合物,其中所述单硫酸胍乙唳的浓度为0.lmg/mL至50mg/mL。16.如权利要求3的组合物,其中所述单硫酸胍乙唳的浓度为lmg/mL至20mg/mL。17.一种用于调节局部组织生理的方法，其中包含将包含液体、凝胶或半固体的制剂递送到该组织中。18.如权利要求17的方法，其中该制剂通过升高或降低所述局部组织的pH值而缓冲所述局部组织生理。19.如权利要求18的方法，其中所述制剂包含在经该制剂的递送调节的生理条件下具有指数效应但在中性生理条件下不具有指数效应的治疗剂。20.如权利要求18的方法，其中所述制剂还包括在经该制剂的递送调节的生理条件下具有额外的或增强的指数效应但在中性生理条件下不具有这种额外的或增强的指数效应的治疗剂。21.如权利要求17的方法，其中所述凝胶包含水凝胶。22.如权利要求21的方法，其中所述水凝胶在再吸收到组织中时消耗质子。23.如权利要求21的方法，其中所述水凝胶是碱性的。24.如权利要求17-23中任一项所述的方法，其中所述制剂包括单硫酸胍乙啶。25.如权利要求24的方法，其中所述制剂的pH>8。26.如权利要求24的方法，其中所述制剂包括造影剂。27.一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送具有足够低或高pH值的酸或碱来产生局部的神经损伤或破坏。28.一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送产生神经元破坏而不伤害其他局部组织的非等张的或非等渗的溶液。29.一种治疗高血压的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。30.如权利要求29的方法，进一步包括从血管内方位的递送。31.一种治疗心力衰竭的方法,包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。32.—种治疗胰岛素抵抗的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。33.一种治疗全身性炎症的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。34.一种治疗睡眠呼吸暂停的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。35.一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送选自于以下的试剂:高渗盐水、洗涤剂、溶剂、乙醇、强酸、强碱、缓冲剂、碱性缓冲剂、酸性缓冲剂、具有0.7%至0.9%的氯化钠含量的组合物、具有约9.5的pH的组合物、具有通过用碱性缓冲剂缓冲而调节至约9.5的PH的组合物、具有通过用氢氧化钠缓冲而调节至约9.5的pH的组合物或者具有8至11的pH的组合物。36.如权利要求35的方法，其中所述缓冲剂包括氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、硫酸、盐酸、柠檬酸、乙酸、柠檬酸钠、乙酸钠、硼酸、磷酸二氢钾、二乙基巴比妥酸、3_{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸、N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-(羟甲基)-1，3_丙二醇、3-[N-三(羟甲基)甲基氨基]-2-羟基丙磺酸、4-2-羟乙基-1-哌嗪乙磺酸、2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸、3-(N-吗啉基)丙磺酸、哌嗪-N，N’-双(2-乙磺酸)、二甲基次胂酸、盐柠檬酸钠、2-(N-吗啉基)乙磺酸和甘氨酸中的一种或多种。37.一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送选自于如下的试剂:pH大于7的浓度范围从I μ g/mL至50mg/mL的胍乙唳、pH大于7的浓度范围从lmg/mL至30mg/mL的胍乙啶、具有0.7%至0.9%的氯化钠含量的包含胍乙啶的组合物、pH约9.5的包含胍乙啶的组合物、具有通过用碱性缓冲剂缓冲而调节至约9.5的pH的包含胍乙啶的组合物、具有通过用氢氧化钠缓冲而调节至约9.5的pH的包含胍乙啶的组合物或者具有8至11的pH的包含胍乙啶的组合物。38.一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送: 通过钠离子通道进入细胞的第一毒素，其中该第一毒素包括河豚毒素和蟾毒素中的一种或多种， 通过钾离子通道进入细胞的第二毒素，其中该第二毒素包括莫鲁蝎毒素、agitoxin、卡律蝎毒素、玛格斑蝎毒素、中美毒蝎毒素、黄蝎毒素和黑蝎毒素中的一种或多种，和/或 通过钙离子通道进入细胞的第三毒素，其中该第三毒素包括钙抑蛋白、太卡毒素、曼巴蛇毒素和PhTx3中的一种或多种。39.一种建立肾去神经支配的方法，其中包括局部递送一种药剂，该药剂包含肾上腺素能阻滞剂、雄激素抑制剂、肾上腺素刺激剂、α-/β-肾上腺素能阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、ACE-受体拮抗剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、组1-1V的抗心律失常剂、抗心律失常剂、强心剂、α -2-激动剂、胍衍生物、咪唑啉受体激动剂、神经节...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·P·塞瓦德，
申请(专利权)人：墨卡托医疗系统公司，
类型：发明
国别省市：美国;US