本发明专利技术基于以下发现：患有丙型肝炎病毒(HCV)的不同患者群体在接受基于干扰素治疗后，所述患者中的第15号染色体上单核苷酸多态性(SNP)与病毒学结果之间存在关联性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预测HCV治疗应答的第15号染色体上的单核苷酸多态性本专利技术涉及用于预测感染丙型肝炎病毒(HCV)的患者对药物治疗(pharmacological treatment)丙型肝炎病毒(HCV)是引起全球大部分慢性肝病的原因并且在工业化国家中引起了 70%的慢性肝炎病例。估计慢性丙型肝炎(CHC)的全球患病率平均为3% (在0.1% -5%范围内)，全球估计有1.7亿慢性带菌者(在美国有270万，在西欧有500万)[1，2]。大约1/5患有HCV的慢性感染患者最终发展成肝硬化，其可能导致肝功能衰竭和肝细胞癌[2]。HCV相关的肝功能衰竭是当今肝移植的主要原因之一。用于感染了慢性丙型肝炎的患者的首次治疗的当前护理标准(SOC)是与缀合聚乙二醇的干扰素a (PEG-1FN)加利巴韦林(RBV)的组合疗法。在慢性感染了 HCV基因型I的患者(其代表了大多数感染HCV的患者)中，对PEG-1FN的应答保持次优，其持续的病毒学应答(SVR)率在42-52%之间[4，5，6]。实际上需要用于这一患者群体的新治疗选项。干扰素a (IFN)是显示针对HCV具有生物活性的第一种药物。HofTmann-La Roche Inc.已经通过共价结合分支的甲氧基聚乙二醇部分来化学修饰了干扰素a_2a分子[9]。与干扰素a-2a相比，PEG-1FN具有降低的全身清除率和大约10倍增加的血清半寿期，因而PEG-1FN在血液中比母体化合物循环的久得多。在多于1400名患者的三次大型临床试验中的后续评估显示，利用180g PEG_IFN每周一次(qw)的治疗比利用IFN每周三次的治疗更有效[10]。利巴韦林是鸟苷类似物，其抑制广泛RNA和DNA病毒的体外复制[11]。RBV充当抗病毒物质的机制尚未完全确定，尽管这可能涉及细胞核苷酸库的改变和病毒RNA合成的抑制[12]。RBV单一疗法对HCV的复制具有极少或没有影响，但是可以导致血清丙氨酸转氨酶(ALT)活性的正常化和肝组织学的改善。然而，在仅用RBV治疗的几乎所有患者中发生复发[13，14]。已经发现组合RBV与PEG-1FN在治疗CHC中比PEG-1FN单一疗法更有效。在所有基因型的1121名患者的大型临床试验中，与仅用PEG-1FN治疗的29%的患者实现持续的病毒学应答(SVR)相比，在用PEG-1FN加RBV治疗的53%的患者中实现持续的病毒学应答[10]。实现持续的病毒学应答(SVR)的可能性随着一组患者和病毒因素而不同。例如，较年轻的患者，白种人和亚洲患者以及不具有晚期肝纤维化的个体更有可能在治疗之后清除HCV的感染[15-18]。相似地，感染了 HCV基因型2或者3，而不是基因型I的患者和具有血清中的低基线HCV RNA水平的那些患者具有最好的治愈机会[4-6，16，18]。如今只有在治疗起始之后，SVR的更精确预测才是可能的。不考虑HCV的基因型，在治疗4或者12周之后清除HCV RNA的个体比具有持续的病毒血症的那些个体具有实现SVR的更好的机会[19]。快速病毒学应答(RVR，在第4周时检测不到HCV RNA)是SVR的强预测值；相反地，不能实现早的病毒学应答(EVR，在第12周时HCV RNA超过两个对数值的下降)是独立于预处理特征的无应答的强预测值[20]。能在对护理标准的潜在的应答者和非应答者之间预期地区分将对具有慢性丙型肝炎的患者的护理具有很大的影响。除宿主和病毒因子外，宿主的遗传多样性也影响对标准护理治疗的应答[21]。来自全基因组关联研究的最近证据提示，在IL-28b基因的启动子区域中的单核苷酸多态性(SNP)对用聚乙二醇干扰素加利巴韦林治疗的患者中的SVR的概率有强烈影响[22-24]。近来发现，在感染丙型肝炎病毒基因型I (HCV-1)或基因型4(HCV_4)的患者中，如果在治疗后短至两周的时间里，患者的HCV RNA水平变得无法检测到，那么可以预测对包括干扰素α、利巴韦林和HCV聚合酶抑制剂的治疗(三重疗法)的有益应答。在三重疗法治疗患者开始时显示快速的病毒学应答-2周(RVR2)和在三重疗法治疗患者结束时实现持续的病毒学应答(SVR)之间的相关性公开于2008年12月18日提交的共同拥有的美国专利申请USSN61/138，585中，将所述美国专利申请以其整体并入本文作为参考。本专利技术基于这样的发现:人第15号染色体上的单核苷酸多态性与用基于干扰素的方案治疗的患者中的RVR2之间的关联性，所述基于干扰素的方案包括直接作用的抗病毒剂，如HCV蛋白酶抑制剂。在一个实施方案中，本专利技术提供用于预测感染HCV的人类受试者对聚乙二醇干扰素a _2a、利巴韦林和直接作用的抗病毒剂的治疗的应答的方法，其包括提供来自人类受试者的样品并鉴定存在于单核苷酸多态性rsl2148487上的核苷酸，其中相对于在rsl2148487上存在两个G等位基因的受试者，在rsl2148487上存在至少一个A等位基因的受试者针对治疗实现RVR2的概率更高。图1.NV21075临床试验的研究设计。PEG-1FN =聚乙二醇干扰素a -2a ；RBV =利巴韦林；Q8h =每天三次；Q12h =每天两次。图2.至第12周时具有病毒学应答的患者的百分比。图3.到第12 周时平均HCV RNA (loglOIU/ml)从基线开始的变化。图4.至第12周时具有病毒学应答的在rsl2979860SNP中的CC患者和非CC患者的百分比。图5.在NV21075研究群体中通过染色体调整rsl2979860后(A)RVR2和(B)RVR2的全基因组关联结果。图6.显示在NV21075临床试验中的4个治疗组中RVR2和rsl2148487基因型之间关联性的条形图。为了便于理解本专利技术，下文定义了多个术语。本文中定义的术语具有本专利技术相关领域的普通技术人员通常理解的含义。术语如“一个”、“这个”并不旨在仅表示单数实体，也包括可用于示例的具体实例的一般类型。本文中的术语是用于描述本专利技术的具体实施方案，但是除非概括在权利要求中，否则它们的使用不是用于限定本专利技术。术语对干扰素治疗的“应答”是对施用试剂的想要的应答。病毒学终点包括以下:“快速的病毒学应答-2周”(RVR2)，定义为治疗2周后血清中无法检测到HCV RNA (通过 Cobas⑧ AmpliPrep/Cobas⑧ Taqman? HCV Test vl.0,检出限 15IU/mL)；“快速的病毒学应答-4周”(RVR4)，定义为治疗4周后血清中无法检测到HCV RNA(通过 Cobas? AmpliPi^p/CobaS? Taqman? HCV Test vl.0,检出限 15IU/mL)；“早期病毒学应答”(EVR)，定义为至第12周血清HCV RNA从基线下降2个对数单位(通过 Cobas? AmpliPrep/ Cobas? Taqman? hcv Test, vl.0，定量限为 43iu/mL)，完全EVR(cEVR)，定义为治疗12周后血清中无法检测到HCV RNA(通过Cobas?AmpliPr印/Cobas? Taqman? HCV Test vL 0，检出限 15IU/mL);和“持续的病毒学应答”(SVR)，定义为12周的未治疗随访期本文档来自技高网...
【技术保护点】
预测感染HCV的人类受试者对用聚乙二醇干扰素α‑2a、利巴韦林和直接作用的抗病毒剂进行的治疗的应答的方法，其包括：提供来自所述人类受试者的样品并鉴定在单核苷酸多态性rs12148487上存在的核苷酸，其中在所述受试者的rs12148487上至少一个A等位基因的存在表明，相对于在rs12148487存在两个G等位基因的受试者，所述受试者对所述治疗在两周内实现快速的病毒学应答(RVR2)的概率更高。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.28 US 61/564,0321.预测感染HCV的人类受试者对用聚乙二醇干扰素a_2a、利巴韦林和直接作用的抗病毒剂进行的治疗的应答的方法，其包括: 提供来自所述人类受试者的样品并鉴定在单核苷酸多态性rsl2148487上存在的核苷酸，其中在所述受试者的rsl2148487上至少一个A等位基因的存在表明，相对于在rsl2148487存在两个G等位基因的受试者,所述受试者对所述治疗在两周内实...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·比纳耶德，L·埃塞奥克斯，M·T·纳瓦罗，G·巴勒莫，B·赖利吉利斯，Y·朱，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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