本发明专利技术论述了双（亚硫酸甲萘醌）哌嗪（ＭＢＰ，ｂｉｓ（ｍｅｎａｄｉｏｎｅ ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）的一种有希望的新用途，以及该化合物的合成方法。ＭＢＰ具有维生素Ｋ样的实质活性，不过，其不同于当前用于同样目的的其他化合物之处，在于该种物质在强物理应力条件下具有相当良好的稳定性，每单位重量具有高度活性，并且其危险性指数很低（根据在该目标领域普遍采用的欧共体方案进行评定）。所述的合成方法依据ＭＢＰ的低水溶性常数，作为亚硫酸甲萘醌盐与第二种哌嗪盐混合的结果，可获得该所需盐的完全沉淀，因此很容易将其分离并提纯。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
特别可用作饲料添加剂的具有维生素K活性的化合物以及其制备方法本专利技术涉及具有维生素K活性的物质甲萘醌衍生的化合物，特别是作为畜牧业饲料添加剂的用途；以及合成该化合物的方法。自从所述维生素K被发现，以及其第一批物质投放市场以来，维生素K活性物质的生产者和使用者的高度理想目标一直是对其稳定性、高度活性、以及安全性的要求。第一个合成的维生素K同类物是1940年发现的甲萘醌(通常称为2-甲基-1，4-萘醌)，其具有高度的维生素K活性。但是大多数稳定性很差，还具有高危险性，因而，对于这类物质的直接应用，始终未能达到显著的产业化规模。甲萘醌的一种衍生物，亚硫酸甲萘醌钠(MSB)(menadione sodiumbisulfite)，在美国专利-2,367,037中申请了权利要求，其稀释剂型MSBC已在美国市场上广泛销售，尽管具有相当好的抗出血活性，危险性也较小，但是对于光、热、和湿度的稳定性有限，特别是在其溶液状态，以及周围pH环境高于中性条件时。不幸的是，这些条件是动物饲料预混合后长期贮存在不很理想的条件下所常见的。在美国专利号-3,328,169中公开论述了采用发现的亚硫酸甲萘醌二甲基嘧啶醇(MPB，menadione dimethylpyrimidinol bisulfite)，以及随后采用亚硫酸甲萘醌烟酰胺而得到了相当好的改进。该两种物质的稳定性高于MSB、MSBC和MNB，也具有维生素PP活性(这一点可参见IT1097391)。不过，MPB和MNB两者的特征是具有显著的危险性，特别是对于操作人员，当直接接触时，可引起皮肤、眼和呼吸道的刺激和灼伤。因此，本专利技术的目的是提供可用以替代维生素K并克服现有
缺陷的化合物。此目标的一个目的是提供可用以替代维生素K并具有高度稳定性、每单位重量具有高度抗出血活性，以及危险性低的化合物。另一目的是提供含有上述化合物的一种组合物，其具体可用于畜牧业饲料和人用食品，能克服该
先前的缺点，特别是在大多数分开保存和应用条件-->下可长时间稳定。另一目的是提供用于生产上述化合物而且产率高和经济上有优点的方法。利用双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)(bis(menadione bisulfite)piperazine)来制造维生素K集合物，达到了这一目标以及各项目的。利用生产制造双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)的方法也达到了本专利技术的这一目标和各项目的，此方法的步骤包括：在适宜的溶剂中，放入结构式(I)的第一种化合物： 结构式(I)其中m是一个整数，是Y的化合价；Y是任何强无机酸的共轭碱基；所述的碱基优选：(Cl)-、(H2PO4)-、(HPO4)2-、(PO4)3-、(HSO4)-、(SO4)2-、(HSO3)-、(SO3)2-，以及它们的混合物，使该第一化合物与选自以下的第二种化合物接触：i)具有结构式(II)的一种或数种化合物： 结构式(II)其中n是一个整数，是X的化合价；X是任何Lewis碱基的共轭酸；x优选钠、钾、氨；或ii)具有结构式(III)的化合物：--> 结构式(III)条件是，其中Y是(HSO3)-时所述第二化合物是具有结构式(III)的化合物。第一方面内容，本专利技术涉及在化学上能够追踪至甲萘醌的化合物用法的一个新指征，据92/32/欧共体指令的要求，其性质是具有高度稳定性、每单位重量具有高度的抗出血活性、以及低危险性指数。术语“集合物”用于指含有MBP的组合物，将该组合物给予动物优选通过口服，目的是，例如通过饮食使动物摄入一定量的维生素K，或者，对于维生素K缺乏则能恢复该维生素的生理水平。本专利技术的该种化合物是亚硫酸甲萘醌的哌嗪盐(或二乙烯二胺)，(也称为双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP))；以及按照国际理论和应用化学联合会(IUPAC)标准称为六氢吡嗪的双(1，2，3，4-四氢-2-甲基-1，4-二氧-2-萘磺酸盐)，由每2摩尔量亚硫酸甲萘醌与1摩尔量哌嗪构成的盐，其结构式如下：MBP公开在专利EP-1220608和US-6,596,064中，名称是亚硫酸甲萘醌(双)哌嗪(II)，但是只能用作为具有低生态毒性指数的杀生物剂和防腐剂，例如，用于船舶油漆。如今令人惊奇地发现其替代用途是这种MBP也具有明显的维生素K活性，还兼具高度稳定性、每单位重量具有高度生物学活性、以及低危险性指数，因而可用作维生素的代用品。例如，发现用于畜牧业饲料中或医药制剂中具有极大的优点。如果与过去长期用作维生素K的代用品或集合物(通常称为VKAS)的其他物质-->相比较，MBP无论是在用同样的化合物作加速稳定性试验中，还是在对常见可食用制剂作长效性试验中，都显示了出乎意料的极高稳定性。例如，在对含有该化合物的畜牧业领域标准饲料进行评定的每一个实施例中，都显示了出乎意料的极高稳定性。特别是，诸试验都突显了MBP和含有它的饲料具有相当高的稳定性，即使在相当不利的条件下长期贮存时，例如，在高温和高湿条件下贮存时；而具有维生素K样活性的其他化合物则迅速降解。其较高稳定性也导致了每单位重量具有较高的生物学活性(从而具有较高的治疗效果)。按照92/32/欧共体指令所评估的其危险性指数，采用MBP特别有利，如果与化学上类似于MBP和目前用作VKAS的分子所获取的数值相比较，此危险性指数低得惊人。根据所引述指令的诸参数，MBP和MNB化合物实际上都被分类为对眼、皮肤和呼吸道具有危险性刺激性的物质。而已发现MBP既无危险性也无刺激性(对于这一点，可参见下文论述的各项实施例)。在一项本专利技术优选的实施例中，含有MBP的集合物是一种可食用制剂，最好是饲料或饲料的浓缩组合物，特别可用于畜牧业有价值的动物。在该实施例中，MBP可以单独使用，或者更好与该领域中常用的添加剂或配料组合，制成第一种组合物，然后由最终用户根据食用该制剂的动物添加其他专用配料，进行稀释。优选的可食用制剂含有的MBP用量，优选每千克制剂或与其他配料组合的制剂含1-1000毫克之间。在本专利技术的另一项实施例中，含有MBP的集合物用于预防和治疗动物维生素K缺乏症、以及与所述缺乏相关的病理状况的制剂。优选的与维生素K缺乏相关的病理状况有：新生儿出血症、摄食维生素K拮抗物质而诱发的出血症、被真菌毒素污染饲料而诱发的出血症、被双羟香豆素污染的饲料诱发的出血症(甜三叶草病)。在这项实施例中，制剂中MBP的含量优选在0.5-5000毫克/千克之间。并且最好与该领域所知的一种或多种药物学上可接受的赋形剂组合一起，例如，以改善其输送和吸收。按照本专利技术，术语“动物”用于指现有的所有高等动物，较好是卵生动物和哺乳动物；更好是人类，以及畜牧业动物、鱼、反刍动物、和单胃动物；最好是牛、绵羊、山羊、猪、禽和家兔。第二方面内容，本专利技术涉及具体含有双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪的组合物。-->在一项优选的实施例中，所述组合物是一种动物可食用制剂，其含有双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)，每千克组合物优选其含量在100-10000毫克之间。但任选最好与选自以下至少一种典型饲料赋形剂相组合：a)维生素，-优选本文档来自技高网...
【技术保护点】
亚硫酸甲萘醌哌嗪在（ＭＢＰ）在制备维生素Ｋ集合物中的应用。
【技术特征摘要】
IT 2004-4-5 MI2004A0006791.亚硫酸甲萘醌哌嗪在(MBP)在制备维生素K集合物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的集合物是一种可食用制剂。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的可食用制剂是用于畜牧业有价值的动物的制剂。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，每千克集合物中MBP的含量在1-1000毫克之间。5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，MBP与至少一种食物赋形剂组合使用。6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述至少一种食物赋形剂选自：a)维生素，-优选维生素A、维生素D3、维生素E、维生素B2、维生素B12、维生素B6，及其混合物；b)动物性和植物性粉，-优选玉米粉、大豆粗粉、磨碎大米、苜蓿粗粉、花生粗粉、肉粉、甜菜粗粉、大麦粗粉；c)无机化合物，-优选磷酸二钙、碎碳酸钙、氯化钠，及其混合物；d)氨基酸和矿物盐。7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的集合物是用于预防和治疗动物维生素K缺乏症以及与所述缺乏相关的各种病理状况的一种制剂。8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，优选的与维生素K缺乏相关的病理状况有新生儿出血症、摄入维生素K拮抗剂所诱发的出血症、非真菌毒素污染非饲料所诱发的出血症、被双羟香豆素污染的饲料所诱发的出血症(甜三叶草病)。9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，每千克制剂中MBP的含量在0.5-5000毫克之间。10.如权利要求3-7任一项所述的应用，其中动物选自：人类、鱼、牛、绵羊、山羊、猪、禽和家兔。11.一种可特别用作维生素K集合物的组合物，其特征在于，该组合物含有MSP和至少一种选自以下的赋形剂：a)维生素，-优选维生素A、维生素D3、维生素E、维生素B2、维生素B12、维生素B6，及其混合物；b)动物性和植物性粉，-优选玉米粉、大豆粗粉、磨碎大米、苜...
【专利技术属性】
技术研发人员：E布鲁齐，F蒙特里昂，
申请(专利权)人：瓦尼塔股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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