疏水性喜树碱衍生物的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种药物组合物，其包含至少一种疏水性喜树碱衍生物或所述衍生物的药学上可接受的盐与聚乙二醇(PEG)结合磷脂。还提供一种通过给予本发明专利技术的所述药物组合物抑制有需要的个体中的癌细胞的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】疏水性喜树碱衍生物的药物组合物相关申请案的交叉参考本申请案主张2011年11月3日提交的美国申请案第61/555,084号的权益，其全部揭示内容皆以引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及包含一种或一种以上疏水性喜树碱衍生物的药物组合物和其用于抑制或压制癌细胞生长的方法。
技术介绍
喜树碱((S)-4-乙基-4-羟基-1H-吡喃并-[3'4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮))(“CPT”)与其衍生物被称为具有广谱抗癌活性的强力拓扑异构酶I抑制剂。但是，此类化合物的水溶性低、生物可用性和储存稳定性小。另外，这些化合物具有如骨髓压制的严重不利反应，其可导致贫血症、嗜中性白血球减少症和/或血小板减少症。因此，CPT与其衍生物的临床应用受到限制。考虑到以上所概述的不足，需要提供药物溶解度改良、存放期与稳定性延长并且副作用减小的CPT与其衍生物的药物组合物。
技术实现思路
本专利技术是针对一种药物组合物，其包含至少一种CPT衍生物或所述CPT衍生物的药学上可接受的盐和聚乙二醇(PEG)结合磷脂，其中摩尔比(磷脂:CPT)超过约0.45:1。CPT衍生物或所述衍生物的药学上可接受的盐与PEG结合磷脂形成胶束，其中PEG部分的分子量在约1,000到约20,000道尔顿的范围内。本专利技术也针对于在有需要的个体中抑制癌细胞的方法，所述方法包含向个体给予有效量的如本文所述的药物组合物。附图说明随附图式被包括在内以提供对本专利技术的进一步理解，并且并入本说明书中以及构成本说明书的一部分，其阐明本专利技术的实施例并且与说明书一起用来解释本专利技术的原理。在图式中：图1展示CM315组合物的尺寸分布。图2展示CM316组合物的尺寸分布。图3展示游离的TLC388HCl、拓朴替康(Topotecan)和对人造血祖细胞的毒性作用。具体实施方式定义如上文和贯穿本专利技术所采用，除非另外指示，否则应理解以下术语具有以下含义。如本文所用，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一个(a/an)”与“所述”包括复数个提及物。如本文所用，除非另外说明，否则当术语“约”提及如量、持续时间等等时，意指涵盖与指定值相比±10％、优选地±5％、更优选地±1％并且甚至更优选地±0.1％的变化，只要此类变化适于CPT衍生物的剂量即可。如本文所用，除非另外说明，否则当术语“约”提及范围时，意指涵盖在与指定值相比±10％范围差异内的变化，所述范围差异优选地是±5％、更优选地是±1％并且甚至更优选地是±0.1％，只要所述变化是适当的即可。“胶束”通常被定义为球形容器，其包含限定封闭隔室的单个单层。一般来说，如表面活性剂与脂肪酸的两性分子在极性溶剂中自发地形成胶束结构。胶束通常具有球形，大小在纳米范围内。胶束的形成是通过使系统中的自由能因为疏水性片段自水性环境移去并且与水分子重新建立氢键网状结构而减小来驱动。在胶束中，存在极性两性分子的排列，其中结构的亲水性部分(也就是头部)形成外表面并且疏水性部分(也就是尾部)远离介质存在于内部。胶束不具有双层结构并且不认为是囊泡或脂质体。当本专利技术的化合物与胶束缔合时，其在隔室中与胶束膜结合或与胶束的外表面结合。“药学上可接受的盐”包括酸加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”指代保留游离碱的生物有效性与特性的那些盐，其由无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及类似酸；与有机酸，如乙酸、丙酸、丙酮酸、顺丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、三氟乙酸及类似酸形成。如本文所用的“有效量”包括足以减少癌症的症状与体征(如肿块、疼痛和体重减轻)的药物组合物的剂量。术语“抑制”与“压制”包括减缓或停止生长。在最广泛的一般性定义中，术语“癌症”被认为是恶性肿瘤、异常的组织肿块，其生长超过正常组织，并且与正常组织的生长不协调，并且在引起变化的刺激停止之后以相同的过度的方式继续存在。可通过给予本专利技术调配物来治疗的癌症类型的实例包括(但不限于)肝癌、前列腺癌、结肠癌和神经胶质瘤。术语“疏水性”包括排斥水，或倾向于不与水结合，或不能在水中溶解。如本文所用的术语“治疗(treating)”、“治疗(treated)”或“治疗(treatment)”包括预防性(例如预防疾病)、缓解性和治愈性的用途或结果。术语“个体”包括具有癌症或其它疾病的脊椎动物。优选地，所述个体是温血动物，其包括哺乳动物，优选地是人类。术语“电离辐射”是常规地用于癌症治疗的治疗领域的电离辐射，并且包括具有用于化学键电离的足够能量的光子，如来自放射性原子核的阿尔法(α)、贝它(β)和伽马(γ)射线以及x射线。辐射可以是高LET(线性能量转移，linearenergytransfer)或低LET。LET是每单位距离长度所转移的能量。高LET被称为是密集电离辐射，并且低LET被称为是稀疏电离辐射。高LET的代表性实例是中子与α粒子。低LET的代表性实例是x射线与γ射线。包括x射线与γ射线的低LET辐射最常用于癌症患者的放射线疗法。辐射可用于通常基于门诊患者给予的外部辐射疗法，或用于使用极接近肿瘤或在肿瘤内部放置的辐射的内部辐射疗法。在内部辐射疗法的情况下，通常将辐射源密封在被称为植入物的小型固定器中。植入物可以呈细线、称作导管的塑料管、带状物、胶囊或粒子的形式。将植入物直接放到身体中。内部辐射疗法可能需要一段住院期。电离辐射源以单位剂量辐射的形式提供，并且优选地是x射线管，因为其提供许多优势，如在所述源可以容易地开启与关闭的情况下方便可调节的给药、最少的弃置问题等等。辐射的单位剂量一般以戈瑞(Gy)为单位来测量。电离辐射源也可以包含放射性同位素，如固体放射性同位素源(例如，线、条带、球粒、粒子、珠粒等等)，或填充液体放射性同位素的气球。在后面的情形中，已专门配置气球以预防放射性同位素材料从气球渗漏到体腔或血流中。再者，电离辐射源可以在导管体中包含用于接收如球粒或液体的放射性同位素材料的容器。可以选择放射性同位素材料以发射α、β和γ。通常，α与β辐射是优选的，因为其可被周围组织快速地吸收，并且将实质上不穿透超出所治疗体腔的壁。因此，心脏与靠近治疗区域的其它器官的伴随性照射可实质上消除。所提供的单位总数将是治疗领域的技术人员使用电离辐射测定为治疗上有效的量。这个量将随所治疗的个体与恶性肿瘤或赘瘤的类型而变化。所述量可以变化，但是患者在数周内可以接受约30-75Gy的剂量。术语“烷基”指代具有指定碳原子数目的单价饱和脂肪族烃基。举例来说，“C1-6烷基”或“1-6个碳的烷基”或“烷基1-6”指代结构中含有一个到六个碳的任何烷基。“C1-20烷基”指代具有一个到二十个碳的任何烷基。烷基可以是直链(straightchain/linear)或分支链。低碳数烷基指代1-6个碳的烷基。低碳数烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、异戊基、戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基及类似基团。高碳数烷基指代7个碳与7个碳以上的烷基。这些高碳数烷基包括正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基及类似基团，以及其分支链变体。在不显着干扰属于本专利技术范围本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于包含：至少一种疏水性喜树碱衍生物或所述衍生物的药学上可接受的盐；与至少一种聚乙二醇(PEG)结合磷脂；其中所述PEG结合磷脂与所述疏水性喜树碱衍生物或所述疏水性喜树碱衍生物的所述药学上可接受的盐的摩尔比大于约0.45:1。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.03 US 61/555,0841.一种药物组合物，其特征在于包含：至少一种疏水性喜树碱衍生物或所述衍生物的药学上可接受的盐；与至少一种聚乙二醇(PEG)结合磷脂；其中所述PEG结合磷脂与所述疏水性喜树碱衍生物或所述疏水性喜树碱衍生物的所述药学上可接受的盐的摩尔比是0.45∶1到1.50∶1；所述疏水性喜树碱衍生物是选自由以下组成的群组的化合物：TLC388HCl、TLC1988HCl和其混合物，TLC388HCl的化学结构式是并且TLC1988HCl的化学结构式是2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于进一步包含至少一种pH值调节剂。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述pH值调节剂是酒石酸。4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述pH值调节剂是柠檬酸。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述PEG结合磷脂与所述疏水性喜树碱衍生物或所述疏水性喜树碱衍生物的所述药学上可接受的盐的摩尔比是0.60∶1到1.00∶1。7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述PEG结合磷脂与所述疏水性喜树碱衍生物或所述疏水性喜树碱衍生物的所述药学上可接受的盐的摩尔比是0.70∶1到0.90∶1。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的pH值小于4。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述PEG结合磷脂包含结合到磷脂部分的分子量是1,000到20,000道尔顿的PEG部分。10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述PEG结合磷脂是PEG-DSPE结合物。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于所述PEG-DSPE结合物是甲氧基PEG-DSPE结合物。12.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述疏水性喜树碱衍生物或所述疏水性喜树碱衍生物的所述药学上可接受的盐与PEG结合磷脂形成尺寸小于40nm的胶束。13.一种胶束，其特征在于所述胶束各自包含根据权利要求1所述的药物组合物。14.根据权利要求13所述的胶束，其特征在于进一步包含至少一种pH值调节剂。15.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘霈，洪嘉鸿，洪基隆，曾云龙，詹咏絮，
申请(专利权)人：台湾微脂体股份有限公司，台微体美国生技药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71