作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物制造技术

本发明专利技术公开了如说明书中定义的式(I)的取代的吲唑衍生物及其药学可接受的盐、它们的制备方法和包含它们的药物组合物；本发明专利技术的化合物可用于在治疗与蛋白激酶活性失调有关的疾病例如癌症中的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物本申请是同名专利技术名称的中国专利申请第200880025455.1号的分案申请，原案国际申请号为PCT/EP2008/058861，国际申请日为2008年7月8日。
本专利技术涉及某些取代吲唑化合物，其调节蛋白质激酶的活性。因此，本专利技术的化合物可用于治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病。本专利技术还提供制备这些化合物的方法、包括这些化合物的药物组合物、以及利用包括这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
技术介绍
蛋白激酶(PK)的功能失常是许多疾病的标志。与人类癌症有关的致癌基因和原癌基因有一大部分编码PK。增强的PK活性还与许多非恶性病有关，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和手术后的狭窄和再狭窄。PK还与炎症性状况以及病毒和寄生虫的增殖有关。PK可能还在神经变性疾病的发病机理和发展中起到重要作用。关于PK故障或失调的一般参考文献，参见例如CurrentOpinioninChemicalBiology1999，3，459-465。一组PK是一组具有内在蛋白酪氨酸激酶活性(RPTK)的膜受体。在结合生长因子时，RPTK变活化并且使其自身和一系列细胞质中的底物磷酸化。通过这一机理，它们可以转导用于增殖、分化或其它生物学改变的细胞内信号传导。RTPK的结构异常、超表达和活化通常在人肿瘤中观察到，从而提示导致细胞增殖的信号转导的组成型灼热（constitutiveignition）可以导致恶性肿瘤转化。间变性淋巴瘤酶(ALK)是属于RTK的胰岛素受体亚家族的酪氨酸激酶受体：所述ALK基因位于染色体2上并且主要在神经元细胞，尤其是在发育过程中的神经元细胞上表达。ALK基因涉及一大组间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中与染色体5上的核磷蛋白(NPM)基因平衡的染色体易位。在ALK+ALCL中，由于易位，NPM遍在启动子驱动融合蛋白的异位表达，其中NPM部分二聚化且ALK激酶结构域进行自磷酸化并且变成组成型活性的。来自文献的许多数据证明了NPM-ALK融合蛋白具有强的致癌潜力并且其异位表达是细胞转化的原因。此外，人NPM-ALK在小鼠T细胞淋巴细胞中的组成型表达足以用于在转基因动物中在短的潜伏期后发展为淋巴瘤形成。ALCL是一类确定的疾病，其特征在于，细胞分化抗原CD30(Ki-1)的表面表达，并且是2%的成年人和13%的儿科非霍奇金氏淋巴瘤的原因，主要影响年轻的男性患者。ALK+ALCL占所有ALCL的70%，并且是伴有系统信号的侵蚀性疾病，并且是常见的结节外发病(extranodalinvolvment)(骨髓、皮肤、骨、软组织)。发现大约15-20%的表达ALK的ALCL带有一个不同的染色体易位，涉及ALK的细胞质部分，具有不同的N-末端部分，所有这些引起ALK激酶结构域的组成型激活。此外，发现从外胚层来源的实体瘤(如黑素瘤、乳腺瘤、以及神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、尤因肉瘤、视网膜母细胞瘤)建立的细胞系表达ALK受体。总之，干扰ALK信号转导可能代表了用于在ALCL和可能的其它适应症中阻断肿瘤细胞增殖的特异性的和有效的方法。胰岛素样生长因子1型受体(IGF-1R，IGF1R)也是RTK的胰岛素受体亚家族的成员。存在几个系列的证据提示IGF-1R信号传导可以促成肿瘤发生并且干扰IGF-1R功能代表了对癌症的有效治疗选择。就IGF和IGF-1R信号传导的综述、生理功能、以及支持该系统在上文概述的人癌症和其它病理学中的关联的证据的详细描述而言，读者可以参考关于这个主题的许多综述和其中包含的参考文献，例如BasergaR.等，BiochimBiophysActavol.1332，F105-F126页，1997；KhandwalaH.M.等，EndocrRevvol.21，215-44页，2000；LeRoithD.等，EndocrRevvol.22，页53-74，2001；ValentinisB.等，MolPatholvol.54，133-7页，2001；WangY.等，CurrCancerDrugTargetsvol.2，191-207页，2002；Laron，Z.JClinEndocrinolMetabvol.89，1031-1044页，2004；HofmannF等，DrugDiscovTodayvol.10，1041-7页，2005。
技术实现思路
在AventisPharmaSA名下的WO2006003276，WO2004022544和WO2003078403中披露了用于治疗神经变性疾病、脑血管意外、肥胖、心血管疾病和癌症的3-氨基和3-酰基氨基吲唑衍生物。在SmithKlineBeechamP.L.C.名下的WO2003051847中披露了用于治疗糖尿病、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病的吲唑基酰胺衍生物。在MerckGMBH名下的WO2008003396中披露了用于治疗肿瘤疾病、病毒病、移植中的免疫抑制、囊性纤维化和与血管发生相关的疾病的吲唑衍生物。尽管有了这些研发，但是仍然存在对治疗这类疾病的更有效活性剂的需求。我们目前已经发现一系列吲唑类化合物是有效的蛋白激酶抑制剂且由此用于抗癌疗法。因此，本专利技术的第一个方面在于提供由式(I)表示的取代的吲唑化合物，其中：X是-CH2-，-CH(OH)-，-CH(OR')-或-C(R'R'')-，其中：R'是任选进一步被取代的直链或支链C1-C6烷基，R''是氢或任选进一步被取代的直链或支链C1-C6烷基；Ar是任选被一个或多个选自如下的取代基取代的芳基或杂芳基：卤素，C2-C6烯基，C2-C6炔基，氰基，硝基，NHCOR4，COR4，NR5R6，NR5COR4，OR7，SR7，SOR10，SO2R10，NHSOR10，NHSO2R10，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任选进一步被取代的直链或支链C1-C6烷基，C3-C6环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，其中：R4是氢，C2-C6烯基，C2-C6炔基，NR5R6，OR7，SR7，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任选进一步被取代的直链或支链C1-C6烷基，C3-C6环烷基，杂环基，芳基或杂芳基；R5和R6独立地是氢，C2-C6烯基，C2-C6炔基，R8R9N-C2-C6烷基，R8O-C2-C6烷基，任选进一步被取代的直链或支链C1-C6烷基，C3-C6环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，或R5和R6与所键合的氮原子一起形成任选被取代的杂环基；R7是氢，C2-C6烯基，C2-C6炔基，COR4，SOR10，SO2R10，R8R9N-C2-C6烷基，R8O-C2-C6烷基，任选进一步被取代的直链或支链C1-C6烷基，C3-C6环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，其中R4为如上述定义的；R8和R9独立地是氢，C2-C6烯基，C2-C6炔基，COR4，任选进一步被取代的直链或支链C1-C6烷基，C3-C6环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，或R8和R9与所键合的氮原子一起形成任选被取代的杂环基，其中R4为如上述定义的；R10是氢，C2-C6烯基，C2-C6炔基，NR5R6，本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述化合物或其药学上可接受的盐：N‑[5‑(3,5‑二氟‑苄基)‑1H‑吲唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑2‑(四氢‑吡喃‑4‑基氨基)‑苯甲酰胺。

【技术特征摘要】
2007.07.20 EP 07112881.31.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病的药物中的用途。2.权利要求1的用途，其中所述疾病是癌症。3.权利要求2的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、尤因肉瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、肾细胞癌、甲状腺毛囊癌、黑素瘤、骨髓样造血性肿瘤、淋巴样造血性肿瘤、鳞状细胞癌、胃癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、中枢和外周神经系统肿瘤、和视网膜母细胞瘤。4.权利要求3的用途，其中所述中枢和外周神经系统肿瘤选自神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、和髓母细胞瘤。5.下述化合物或其药学上可接受的盐：N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病的药物中的用途。7.权利要求6的用途，其中所述疾病是癌症。8.权利要求7的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、尤因肉瘤、炎性成肌纤维细...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·洛穆巴蒂波吉亚，M·梅尼奇恩彻里，P·奥西尼，A·潘泽利，E·派罗纳，E·万诺提，M·纳希，C·玛奇昂尼，
申请(专利权)人：内尔维阿诺医学科学有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT