2-氧代-噁唑烷-3,5-二基抗生素衍生物制造技术

本发明专利技术是关于式I的抗细菌化合物其中R1a代表H或羧基且R1b代表H，或R1a及R1b一起代表基团*-C(O)-NH-S-#或基团*-C(OH)＝N-S-#，其中“*”代表R1a的附接点且“#”代表R1b的附接点；R2代表H、(C1-C3)烷基、羟基-(C1-C3)烷基、苄基或(C3-C5)环烷基；R3代表H或卤素；U代表N或CR4；其中R4是H或(C1-C3)烷氧基；A代表CH，B代表NH且m代表1或2且n代表1或2；或A代表N，B不存在，m代表2且n代表2；Y代表CH或N；且Q代表O或S；及该等化合物的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-氧代-噁唑烷-3,5-二基抗生素衍生物
本专利技术是关于2-氧代-噁唑烷-3,5-二基抗生素衍生物、含有该化合物的医药抗细菌组合物及该等化合物在制造用于治疗感染(例如细菌感染)的医药中的用途。该等化合物是有效抵抗各种人类及兽类病原体(尤其包括革兰氏阳性(Gram-positive)及革兰氏阴性(Gram-negative)需氧及厌氧细菌及分枝杆菌)的有用抗微生物剂。
技术介绍
抗生素的广泛使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性机制。现代医学及社会-经济行为因产生病原体微生物在(例如)人工关节中缓慢生长的情形及因支持(例如)免疫受损患者中的长期贮存宿主而加剧抗性出现的问题。在医院环境中，主要感染源金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、肠球菌(Enterococcusspp.)及绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)的不断增加的菌株正变得对多种药物具有抗性且因此难以(若并非不可能)治疗：-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮具有抗性且现在甚至对万古霉素(vancomycin)亦具有抗性；-肺炎链球菌正变得对青霉素(penicillin)或喹诺酮抗生素具有抗性且甚至对新颖巨环内酯亦具有抗性；-肠球菌(Enteroccocci)是喹诺酮及有万古霉素抗性且β-内酰胺抗生素对抵抗该等菌株无效；-肠杆菌(Enterobacteriacea)是头孢菌素(cephalosporin)及有喹诺酮抗性；-绿脓杆菌是β-内酰胺及有喹诺酮抗性。此外，多药物抗性革兰氏阴性菌株(例如肠细菌及绿脓杆菌)的发病率正逐渐增加，且已在治疗中用当前使用的抗生素选择的新出现的生物体(例如不动杆菌(Acinetobacterspp.)或难养芽孢梭菌(Clostridiumdifficile))正变为医院环境中的真正问题。因此，医学上非常需要可抵抗该等多药物抗性细菌的新颖抗细菌剂。另外，引起持续性感染的微生物正逐渐被视为严重慢性疾病(例如消化性溃疡或心脏病)的致病因子或辅因子。WO2006/024171及US2007/0060558阐述式(A1)的抗细菌化合物其中n及n'各自独立地代表0、1、2或3；R1a及R1b可(尤其)各自独立地代表卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R2可尤其代表H且基团-(Y1)p-(U)p-(Y2)p″-可尤其代表2-乙基氨基、2-丙基氨基或3-丙基氨基，或R2亦可与Y1、U或Y2形成环状结构；R6及R7可(尤其可能)一起形成环状结构。此外，WO2008/126034阐述式(A2)的抗细菌化合物其中R1代表氢、烷氧基、卤素或氰基；U、V、W及X中的一者或二者代表N且其余各自代表CH，或在X情形下代表CRa，Ra代表H或卤素；R2、R3、R4及R5中的每一者可尤其代表H；R6代表H或(C1-C4)烷基；A、B、m、n、D及E可尤其具有以下代表性含义：·A代表N，B代表N，D代表键，E代表CH2或*-COCH2-(其中星号指示该键附接至B)，且m及n各自代表1；或·A代表N，B代表C(OH)，D代表键，E代表CH2，且m及n各自代表1；或·A代表N，B代表CH，D代表NRb，E代表CH2，Rb代表H或(C1-C4)烷基，且m及n各自代表1；或·A代表N，B代表CH，D代表NH，E代表CH2，m代表整数2，且n代表0；或·A代表N，B代表CH，D代表NRc，E代表CH2，CO或CH2CH2，Rc代表H或(C1-C4)烷基，m代表1，且n代表0；或·A代表N，B代表CH，D代表*-CH(Rd)-N(Re)-(其中星号指示该键附接至B)，E代表CH2或CO，Rd代表H，Re代表H或(C1-C4)烷基，m代表1，且n代表0；或·A代表N，B代表CH，D代表*-CONH-(其中星号指示该键附接至B)，E代表CH2，m代表1，且n代表0；或·A代表N，B代表C(OH)，D代表*-CH2-NH-(其中星号指示该键附接至B)，E代表CH2，m代表1，且n代表0；或·A代表N，B代表CH，D代表*-CO-NH-(其中星号指示该键附接至B)，E代表CH2，且m及n各自代表0；或·A代表N，B代表CH，D代表*-CH2-N(Rf)-(其中星号指示该键附接至B)，E代表CH2、CH2CH2或CO，Rf代表H或(C1-C4)烷基，且m及n各自代表0；或·A代表N，B代表CH，D代表NRg，E代表CH2、CH2CH2、CO或*-COCH2-(其中星号指示该键附接至B)，Rg代表H、(C1-C4)烷基或(C2-C4)烷基(其经羟基单取代或二取代)，且m及n各自代表0；G可尤其代表基团其中Rh代表H或氟，M代表CH或N且Q'代表O或S。
技术实现思路
本专利技术提供其它抗细菌化合物，其包含2-氧代-噁唑烷-3,5-二基组元，即本文所述式I化合物。下文阐述本专利技术的各个实施例：1)本专利技术涉及式I化合物其中R1a代表H或羧基且R1b代表H，或R1a及R1b一起代表基团*-C(O)-NH-S-#或基团*-C(OH)＝N-S-#，其中“*”代表R1a的附接点且“#”代表R1b的附接点；R2代表H、(C1-C3)烷基、羟基-(C1-C3)烷基、苄基或(C3-C5)环烷基；R3代表H或卤素(尤其氟)；U代表N或CR4，其中R4是H或(C1-C3)烷氧基；A代表CH，B代表NH，m代表1或2且n代表1或2；或A代表N，B不存在(即A直接键结至CH2基团)，m代表2且n代表2；Y代表CH或N；且Q代表O或S。2)本专利技术尤其是关于实施例1)的式I化合物，其亦是式IE1化合物其中噁唑烷酮部分的绝对构型如式IE1中所绘示[即噁唑烷酮部分的绝对构型是(R)]。3)本专利技术还尤其是关于实施例1)的式I化合物，其亦是式IE2化合物其中噁唑烷酮部分的绝对构型如式IE2中所绘示[即噁唑烷酮部分的绝对构型是(S)]。4)本专利技术具体而言是关于实施例1)的式I化合物，其亦是式IP化合物其中R1a代表H或羧基；R1b代表H；R2代表H、(C1-C3)烷基、羟基-(C1-C3)烷基、苄基或(C3-C5)环烷基；R3代表H或卤素(尤其氟)；U代表N或CR4；其中R4是H或(C1-C3)烷氧基；A代表CH，B代表NH且m代表1且n代表1或m代表2且n代表2；或A代表N，B不存在(即A直接键结至CH2基团)，m代表2且n代表2；Y代表CH或N；且Q代表O或S。5)本专利技术的另一实施例是关于实施例4)的式IP化合物，其亦是式IPE1化合物其中噁唑烷酮部分的绝对构型如式IE1中所绘示[即噁唑烷酮部分的绝对构型是(R)]。6)本专利技术的另一实施例是关于实施例4)的式IP化合物，其亦是式IPE2化合物其中噁唑烷酮部分的绝对构型如式IPE2中所绘示[即噁唑烷酮部分的绝对构型是(S)]。以下段落提供本专利技术化合物中各化学部分的定义，且除非另有明确陈述的定义提供更宽或更窄的定义，否则意在整个说明书及权利要求范围中统一应用。单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或具支链烷基。术语“(C1-Cx)烷基”(x是整数)是指含有1至x个碳原子的直链或具支链烷基。举例而言，(C1-C3)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，其中R1a代表H或羧基且R1b代表H，或R1a及R1b一起代表基团*‑C(O)‑NH‑S‑#或基团*‑C(OH)＝N‑S‑#，其中“*”代表R1a的附接点且“#”代表R1b的附接点；R2代表H、(C1‑C3)烷基、羟基‑(C1‑C3)烷基、苄基或(C3‑C5)环烷基；R3代表H或卤素；U代表N或CR4；其中R4是H或(C1‑C3)烷氧基；A代表CH，B代表NH，m代表1或2且n代表1或2；或A代表N，B不存在，m代表2且n代表2；Y代表CH或N；且Q代表O或S；或该化合物的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.08 IB PCT/IB2011/0549681.一种式I化合物，其中R1a代表H或羧基且R1b代表H，或R1a及R1b一起代表基团*-C(O)-NH-S-#或基团*-C(OH)＝N-S-#，其中“*”代表R1a的连接点且“#”代表R1b的连接点；R2代表H、C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基、苄基或C3-C5环烷基；R3代表H或卤素；U代表N或CR4；其中R4是H或C1-C3烷氧基；A代表CH，B代表NH，m代表1或2且n代表1或2；或A代表N，B不存在，m代表2且n代表2；Y代表CH或N；且Q代表O或S；或该化合物的盐。2.如权利要求1所述的式I化合物，其中：R1a代表H或羧基；R1b代表H；R2代表H、C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基、苄基或C3-C5环烷基；R3代表H或卤素；U代表N或CR4；其中R4是H或C1-C3烷氧基；A代表CH，B代表NH且m代表1且n代表1或m代表2且n代表2；或A代表N，B不存在，m代表2且n代表2；Y代表CH或N；且Q代表O或S；或该化合物的盐。3.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中R1a代表羧基；或该化合物的盐。4.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中R2代表C1-C3烷基或C3-C5环烷基；或该化合物的盐。5.如权利要求4所述的式I化合物，其中R2代表环丙基；或该化合物的盐。6.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中R3代表卤素；或该化合物的盐。7.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中U代表N；或该化合物的盐。8.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中U代表CR4，其中R4是H或C1-C3烷氧基；或该化合物的盐。9.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中基团选自以下基团：其中星号表示将该基团与连接至噁唑烷酮部分的CH2基团连接的键；或该化合物的盐。10.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中Y代表CH或N且Q代表O，或Y代表CH且Q代表S；或该化合物的盐。11.如权利要求1所述的式I化合物，其中：R1a代表羧基且R1b代表H，或R1a及R1b一起代表基团*-C(O)-NH-S-#或基团*-C(OH)＝N-S-#，其中“*”代表R1a的连接点且“#”代表R1b的连接点；R2代表环丙基；R3代表氟；U代表N；A代表CH，B代表NH，m代表1或2且n代表1或2；Y代表N；且Q代表O；或该化合物的盐。12.如权利要求1所述的式I化合物，其选自以下化合物：1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1,4-二氢-喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-氮杂环丁-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1,4-二氢-喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；6-((R)-5-{[1-(8-环丙基-3-氟-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]萘啶-2-基)-氮杂环丁-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-氮杂环丁-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-氮杂环丁-1-基)-1,4-二氢-喹啉-3-甲酸；1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-氮杂环丁-1-基)-1,4-二氢-喹啉-3-甲酸；1-乙基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-氮杂环丁-1-基)-1,...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安·哈伯舒兰，乔治·吕迪，吉恩菲利普·苏里维特，卡尼拉·阻姆布赖恩艾科琳，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH