黄芩及骨碎补有效部位配伍组方治疗牙周炎的制剂制造技术

黄芩及骨碎补有效部位配伍组方治疗牙周炎的制剂，其原料组分按质量比包括为：含黄芩素80%以上的黄芩有效部位水提取物10-15份和柚皮苷30.71%以上的骨碎补有效部位水提取物5-10份制成“芩补固齿胶囊”全身给药；或者加入羟乙基纤维素，浓甘油，聚丙烯酸树脂等辅料，制成一种新型外用中药长效复方软膏“芩补固齿软膏”，注射器式给药方式在牙周袋局部易于操作。本发明专利技术对牙周炎有良好的治疗作用。本发明专利技术具有处方小、疗效显著、无任何毒副作用的特点。特别是在局部应用时，长期使用的抗炎效果与盐酸二甲胺四环素软膏(派丽奥)相似，但成骨效果明显优于派丽奥，是一种具有与西药相似的长效性和易用性的新剂型口腔中成药。

【技术实现步骤摘要】
黄芩及骨碎补有效部位配伍组方治疗牙周炎的制剂
本专利技术涉及一种中成药的应用及其制剂，特别涉及一种黄芩及骨碎补有效部位配伍组方治疗牙周炎的制剂，可以采用牙周袋局部注射式给药或全身口服给药方式，用于治疗牙周炎。
技术介绍
牙周炎是口腔领域发病率最高的疾病，也是口腔医疗领域的疑难病症，已成为成年人牙齿丧失的主要病因。同时它对许多全身性疾病，如风湿、心脏病、血液病、糖尿病等还有诱发的作用，被认为是继癌症、心脑血管疾病之后威胁人类身体健康的第三大杀手。牙周炎是一种慢性细菌感染性疾病，牙周组织破坏主要是由宿主的免疫保护和破坏机制不平衡所致，同时，由于其开放环境使得其炎症愈合和组织再生比较困难，因此牙周炎的治疗需要同时达到控制炎症、调节免疫、促进软硬牙周组织再生。药物治疗是牙周炎治疗的重要辅助手段，但单纯西药仅能针对部分症状如炎症等，且因易于产生耐药性及毒副作用而难以长期用药。我国的中药一贯以成本低、副作用小、疗效显著而为世界医学所称道，尤其是其中的活性物质具有通过多靶点、多环节发挥多种效应的优势。祖国医学认为，按脏腑辨证牙齿属于肾的范畴。牙周炎的主要病因是胃肠积热、血气虚弱、肾元亏损以及口腔不洁等因素，主要病机是胃腑积热，阳明火炽，湿热熏蒸于上而形成牙宣，因此要以补肾虚、清胃热、活血解毒论治。很多中药已证实同时具有消炎杀菌、调节免疫力、平衡骨代谢的作用，可能适合于牙周炎的治疗，主要包括大黄、黄芩、黄芩、五倍子、骨碎补、淫羊藿、补骨脂、玄参及当归等。据此，一些中成药方剂可用于牙周炎的治疗，主要包括补肾固齿丸、妇科千金片、牛黄清胃丸、玉女煎、左归丸、右归丸、益肾清火方等，其中固齿丸、固齿膏也是以古方六味地黄丸为基础配制的。但以上这些组方缺乏药理学研究的支持，且从制剂质量的角度上，这类药物的稳定性、可控性也很难实现。中药有效部位是指一味中药或者复方中药的提取物中，一类或几类化学成分的含量达到总提取物的50%以上，是一类或几类成分的混合体。近年来，利用中药有效部位和成分配伍组方，已近成为新近中成药研究及临床研发的特点。中药有效部位符合中医药应用的传统理论：整体观念和辩证论治，具有多成分、多靶点的特点；中药有效成分和有效部位是通过提取方法的改进获取的，可以视其为精制的中药，较传统的中药更为稳定和可控；疗效较传统中药更优，并且毒副作用也较低；同时也节省了药材。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种用于治疗牙周炎的中成药制剂，从黄芩、骨碎补单味药中，分别筛选出其有效部位和指标成分(有效成分)，进而将有效部位按最佳浓度和比例配伍组方为新药剂，可用于临床治疗牙周炎。黄芩及骨碎补有效部位配伍组方治疗牙周炎的制剂，其原料组分按质量比包括为：含黄芩素80%以上的黄芩有效部位水提取物10-15份柚皮苷30.71%以上的骨碎补有效部位水提取物5-10份黄芩及骨碎补有效部位配伍组方治疗牙周炎的制剂，其原料组分按质量比包括为：黄芩为唇形科多年生草本植物，其味苦、性寒，具有清热解毒、除湿泻火、止血安胎之功效；黄芩中最主要的组成部分是黄酮类化合物，包括黄芩苷(baicalin)，黄芩素(baicalein)，汉黄芩苷(wogonoside)，汉黄芩素(wogonin)，7-甲氧基去甲基汉黄芩素，黄芩黄酮Ⅰ、II等。黄芩素是一种黄色针状结晶，它可以溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯及热冰醋酸，微溶于氯仿。骨碎补为水龙骨科植物槲蕨的干燥根茎，功效为补肾强骨、续伤止痛等；骨碎补水提取物是水溶性有效部位，而柚皮苷是其中最主要的一种黄酮成分。专利技术人首先通过四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法、酶联免疫吸附法(ELIISA)和半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测人牙周膜细胞的碱性磷酸酶活性、Ⅰ型胶原蛋白的表达及OPGmRNA的表达证实，1.0mg/L的骨碎补水提液(含柚皮苷30.71%)对促进牙周膜细胞增殖及向成骨方向转化作用很强。专利技术人还通过hPDLCs/CMC-HPLC/MS在线联用法，筛选出黄芩的乙醇部位为有效部位，其活性成分为黄芩素，MTT法检测证实其可促进人牙周膜细胞的增殖，ALP检测证实其具有一定的成骨活性。专利技术人进而建立了SD大鼠牙周炎模型，以黄芩有效部位(33mg/kg/d)、骨碎补有效部位(18mg/kg/d)的单味药或组方药灌胃干预治疗。同过检查各组大鼠的龈沟出血指数、牙周袋深度、牙齿松动度及牙槽骨吸收值，并进行术区显微CT扫描和组织病理学观察；EILISA法检测各组大鼠血清CRP水平的表达及龈沟液IL-1β、TNFα、IL-8、PGE2的表达水平；免疫组织化学法检测大鼠牙周组织中RANKL和OPG的表达水平。结果证实，与使用单味药相比，全身应用黄芩乙醇提取物与骨碎补水提取物配伍效果更佳，遂命名为“芩补固齿丸”(实施例1-6)。在小型猪牙周炎模型中，将黄芩乙醇提取物和骨碎补水提取物按11:6配伍组方全身给药，通过对牙周状况(BI、PD)、龈沟液量、龈沟液内因子(IL-8、IL-1β、PGE2)的水平、X线及CT影像(骨相对体积、骨小梁密度及骨小梁数目)、HE染色及免疫组化染色(TNF-α、IL-8及IL-1β)等指标的检测，也证实了“芩补固齿丸”(实施例1-6)对牙周炎有很好的全身治疗效果。专利技术人还用碱性磷酸酶法检测了黄芩乙醇部位及骨碎补水提取液单独及组方局部应用时，对人牙周膜细胞的成骨作用，提示与使用单味药相比，黄芩乙醇提取物与骨碎补水提取物配伍效果更佳。进一步借鉴L16(4)4正交表进行实验分组，通过不同浓度的黄芩、骨碎补有效部位配伍对LPS刺激下人牙周膜细胞产生PGE2的影响研究，证实了有2个浓度组的黄芩乙醇部位+骨碎补水部位配伍产生的PGE2较少；进一步选用SD大鼠牙周炎模型，应用2组药物进行牙周袋内局部治疗，并进行相关药物局部应用的疗效检测(方法同上)，最终证实1mg/L黄芩乙醇部位和1mg/L骨碎补水部位配伍的局部应用疗效最好。专利技术人建立了以羟乙基纤维素，浓甘油，聚丙烯酸树脂为主要辅料制备的中药复方缓释凝胶系统，首先确定了缓释凝胶中各成分的处方比例，进而确定芩补配伍组方(1mg/L黄芩乙醇部位+1mg/L骨碎补水部位)缓释凝胶的最优释放浓度为4%，将其命名为“芩补固齿膏”(实施例7-12)。初步的毒理学研究证实，缓释原位凝胶制剂无明显毒副性，可长期应用。在小型猪牙周炎模型中，通过一系列药理学检测(方法同上)，证实了“芩补固齿膏”在牙周袋内局部应用时，具有明显的消炎和成骨作用；且与阳性对照药物派丽奥盐酸米诺环素软膏(盐酸二甲胺四环素)相比，长期应用的抗炎效果与派丽奥相似，且成骨效果明显优于派丽奥，可用于牙周炎的局部治疗。最后，专利技术人选择了88例志愿者，在知情同意的基础上，进行了初步的临床试验研究。用基础治疗配合中药复方缓释凝胶的使用治疗中重度牙周炎，并且与阳性药物派丽奥及单纯牙周基础治疗做对比。结果证实，芩补软膏(实施例7)能使中药有效成分缓慢释放，并能较长时间地保持局部较高浓度，发挥其杀菌、抑菌的作用，能提高单纯机械治疗的效果，减少或延缓复发，可作为治疗慢性牙周炎的有效辅助手段。本专利技术利用中医中药进行牙周炎治疗，遵循整体观念、辨证论治的原则，将黄芩乙醇提取物及骨碎补水提取物配伍，确定了指标成分本文档来自技高网...

【技术保护点】
黄芩及骨碎补有效部位配伍组方治疗牙周炎的制剂，其特征在于，其原料组分按质量比包括为：含黄芩素80%以上的黄芩有效部位水提取物     10‑15份柚皮苷30.71%以上的骨碎补有效部位水提取物  5‑10份。

【技术特征摘要】
1.黄芩及骨碎补有效部位配伍组方治疗牙周炎的制剂，其特征在于，其有效药用组分按质量比为：含黄芩素80％以上的黄芩有效部位水提取物10-15份柚皮苷30.71％以上的骨碎补有效部位水提取物5-10份。2.根据权利要求1所述的黄芩及骨碎补有效部位配伍组方治疗牙周炎的制剂，其特征在于，其组分按质量比为：3.黄芩及骨碎补有效部位配伍组方治疗牙周...

【专利技术属性】
技术研发人员：李昂，王嗣岑，苟建重，孙俊毅，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61