具HDAC抑制活性的β-咔啉类衍生物及制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种具HDAC抑制活性的β-咔啉类衍生物及制备方法和用途，产品为具有通式I的化合物；可作为治疗和/或预防肝癌，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌，膀胱癌及胃癌肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种，产品为具有通式I的化合物；可作为治疗和/或预防肝癌，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌，膀胱癌及胃癌肿瘤药物。【专利说明】具HDAC抑制活性的β -咔啉类衍生物及制备方法和用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类具有HDAC抑制活性的新型β -咔啉类衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
癌症是机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。癌细胞的生长和分裂速度高于正常细胞，生长失控，且会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部位。癌症的发生及发展，因涉及的诱因复杂，环境和遗传因素交互作用方式多样，给科学研究带来困难。尽管癌症被传统上认为DNA编码突变导致RNA和蛋白的异常表达是肿瘤形成的重要因素，然而越来越多的研究表明表观遗传异常亦可以导致肿瘤。研究表明:环境引起的表观遗传异常在肿瘤产生过程中扮演了重要角色。表观遗传是指在基因序列未发生变化时，基因表达和染色质结构发生的变化。在各种表观遗传调节中，乙酰化和去乙酰化过程起到了重要的作用。组蛋白的乙酰化状态在调整染色质的结构中发挥重要作用，其动态平衡过程是由两种作用功能相反的酶:组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferase, HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)所调控的。它们是真核细胞中控制染色质中组蛋白尾部乙酰化水平的两个家族，核心组蛋白氨基末端尾部包含的赖氨酸残基，是HAT和HDAC乙酰化和去乙酰化底物，赖氨酸残基的ε -氨基的乙酰化和去乙酰化，代表控制基因表达的主要分子表观遗传机制。在肿瘤细胞中，HDAC的过度表达导致组蛋白与DNA结合力增强，从而引起染色体异构，影响基因转录。与此同时，过度表达的HDAC能抑制细胞周期抑制因子Ρ21αρι或ρ27ΚΙΡ1的表达，降低肿瘤抑制因子ρ53的稳定性，并且促进肿瘤细胞中的缺氧诱导因子(Hypoxia indueibIefactor-1, HIF-1)和血管内皮细胞生长因子(Vascularendothelial growth factor, VEGF)的表达。因此,HDAC成为抗癌药物设计的新祀点，开发HDACs抑制剂(HDACi)被视为肿瘤治疗一个有效的策略。β -咔啉生物碱是一类具有重要生物学意义的生物碱，该类化合物都含有一个吡啶并吲哚的平面三环生物碱家族，广泛的存在于大陆植物和海洋微生物中。最近的研宄表明β -咔啉作用于多个生物靶点，因而显示出广泛的生物活性，尤其在抗肿瘤活性方面，但其毒性却非常低，这些独特的生物学特性使其有望成为开发新型临床药物的先导化合物的重要来源。近年来研究发现，咔啉类化合物的平面三环结构使其能够与肿瘤细胞的DNA双链以嵌插的方式结合，可以导致肿瘤细胞死亡。目前β-咔啉类化合物应用于组蛋白去乙酰化酶抑制剂方面的报道相对较少，仅得到了初步的应用。为此，开发具有HDAC抑制活性的β -咔啉生物碱衍生物作为新型抗肿瘤药物研发具有良好的应用前景。在对所合成的大量不同取代基的咔啉生物碱衍生物进行抗肿瘤活性构效关系研究发现:β -咔啉类化合物抗肿瘤活性的强弱与β-咔啉环上取代基的位置和性质密切相关；β-咔啉环的1，3和9位是关键的活性位点，通常在β-咔啉环的I位和3位进行适当的取代往往能够增强其抗肿瘤活性，降低毒性(Cao R, Chen H, Pengff, et al.Eur.J.Med.Chem.2005,40,991-1001)，在 β-咔啉的 3 位引入氨基或肼基等碱性基团，能够大大增强其与DNA的亲和性等构效关系信息(Lowe J，Li H, DowningK H, et al.J.Mol.Biol.2001, 313, 1045-1057 ；Ravelli R B, Gigant B, Curmi PA, et al.Nature2004，428，198-202)。同时研究HDAC抑制剂药效团模型时发现:以SAHA, panobinostat为例，锌离子螯合区(ZBG)，与口袋底部的锌离子产生螯合作用，主要包括轻月亏酸、苯甲酰胺、环酮等(Miller T A, Witter D J, Belvedere S, J.Med.Chem.2003, 46 (24)，5097-5116.);表面识别区(CAP)，与酶活性口袋周围的氨基酸残基发生相互作用，主要包括一些带有取代基的芳香，环肽化合物等；以及连接这两部分的填充于疏水管状空腔的链接区(Link)，包括脂肪链或者是含链的芳香基团等。目前进入临床研究的HDAC 抑制剂(如 entinostat, mocetinostat, panobinostat, dacinostat)结构中，发现与ZBG相连的Link中均含有对甲酰基苄胺或对丙烯酰基苄胺结构片段。因此，通过在β -咔啉生物碱3位引入HDAC抑制活性的结构片段，同时在3位引入氨基或肼基等碱性基团，对β -咔啉生物碱I和9位基团修饰，从而设计出具有HDAC抑制活性的β -咔啉生物碱衍生物。
技术实现思路
结合计算机辅助药物设计从β -咔啉生物碱骨架和组蛋白去乙酰化酶的结构特点和分子生物学功能特点出发，并结合己经文献报道的构效关系和药效团特征，用合理药物设计原理，本项目以β -咔啉芳杂环看做CAP区，羟肟酸或酰基苯二胺基团作为Zn2+螯合区，将对甲酰基苄基作为疏水链接区并通过氨基或者酰肼等碱性基团连接到β-咔啉3位，从而设计并合成出具有HDAC抑制活性的新型β -咔啉类衍生物，研究其对肿瘤细胞抑制作用，发现该类化合物对多种肿瘤细胞(包括肝癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等)增殖都具有强烈的抑制效果，并能够显著诱导肿瘤细胞凋亡。深入研究这类化合物的药物作用机制和生物学特性，本专利技术公开了一类具有 HDAC抑制活性的新型β -咔啉类衍生物及其药学上可接受的盐，目前尚未见对此类化合物的任何报道。本专利技术的目的在于提供一种具有HDAC抑制活性的新型β -咔啉类衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。本专利技术公开的化合物是通式I所示的具有HDAC抑制活性的新型β -咔啉类衍生物及其药学上可接受的盐:【权利要求】1.一种具HDAC抑制活性的β -咔啉类衍生物及制备方法和用途或其药学上可接受的盐，其特征是:具有下述通式I的结构:2.根据权利要求1所述的具有HDAC抑制活性的新型β-咔啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征是:所述通式I的结构中的ruR、!?1和R2选自如下组合:n=l, R=H, R1=H, R2=NHOH ；或者 n=l，R=H, R1=CH3, R2=NHOH ；或者 n=l，R=H, R1=CH3, R2= 3.—种权利要求1所述的具HDAC抑制活性的β -咔啉类衍生物及制备方法和用途或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是:合成路线如下所示: 4.一种药物组合物，含有权利要求1所述的或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。5.一种权利要求1所述的具HDAC抑制活性的β -咔啉类衍生物及制备方法和用途或其药学上可接本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具HDAC抑制活性的β‑咔啉类衍生物及制备方法和用途或其药学上可接受的盐，其特征是：具有下述通式Ⅰ的结构：通式Ⅰ：n=0或1；R代表H、CH3或叔丁氧羰基；R1代表H、CH3、苯基、4‑甲氧基苯基、3‑甲氧基苯基、4‑硝基苯基、4‑氟苯基、4‑氯苯基、4‑溴苯基、4‑氰基苯基、4‑羟基苯基或3‑羟基苯基;R2代表NHOH或

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：凌勇，杨宇民，李祥华，赵颖，陈娟，王雪敏，吴彩霞，徐辰俊，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32