本发明专利技术提供制备5-[2-[7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶胺(化合物A)的方法，所述化合物可以用于治疗抑郁症和其他CNS疾病。本发明专利技术的方法可用于在生产设施中大规模地制备化合物A。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供制备5-吡唑并嘧啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶胺(化合物A)的方法，所述化合物可以用于治疗抑郁症和其他CNS疾病。本专利技术的方法可用于在生产设施中大规模地制备化合物A。【专利说明】制备5-吡唑并嘧啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶胺的方法
本专利技术提供制备5-吡唑并嘧啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶胺(化合物A)的新方法。本专利技术的方法可用于在生产设施中大规模地制备化合物A。专利技术背景5-吡唑并嘧啶_3_基]乙炔基]-2-吡啶胺(化合物A)是mGluR2(促代谢型谷氨酸受体)拮抗剂，其可用于治疗抑郁症和其他CNS疾病。W02006 / 0999721描述了化合物A的合成及其潜在的在治疗中枢神经系统(CNS)疾病中的应用。W02006 / 0999721还公开了类似物及制备这些类似物的合成方法。这些方法不适用于支持临床项目和商业化所需的化合物A的大规模制备。专利技术概述本专利技术提供制备具有下式的化合物A的方法:【权利要求】1.用于制备具有下式的化合物A的方法: 2.根据权利要求1所述的方法，其中通过在惰性溶剂中对化合物4: 3.根据权利要求2所述的方法，其中通过使化合物3或7:1 TX 4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙炔。5.制备具有下式的化合物5的方法: 6.制备具有下式的化合物4的方法: 7.根据权利要求6所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙炔。8.制备具有下式的化合物A的方法:9.根据权利要求8所述的方法，其中化合物7通过以下方式制备:使化合物11 10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述碘化剂是N-碘代琥珀酰亚胺。11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中化合物11通过以下方式制备:使化合物16 12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中化合物16通过以下方式制备:使化合物14 13.根据权利要求8所述的方法，其中化合物9通过以下方式制备: (a)经由Sonogashira偶联反应，使化合物6或8 14.根据权利要求8或13所述的方法，所述方法还包括将化合物9萃取到MeTHF中而不分离，并且添加化合物7从而经由Sonogashira偶联产生化合物A。15.根据权利要求8、13或14中任一项所述的方法，其中使化合物8与2-甲基-3-丁炔-2-醇在PdCl2 (PPh3)2-CuI催化剂存在下反应。16.根据权利要求8、13或14所述的方法，其中使化合物6与2-甲基-3-丁炔-2-醇在Pd(OAc)2 / PPh3-CuI催化剂存在下反应。17.制备具有下式的化合物A的方法: 18.根据权利要求17所述的方法，其中化合物12与化合物7的反应在水清除剂存在下进行。19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述水清除剂是1，1，1，3，3，3_六甲基二硅氮烷。20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中化合物12通过以下方式制备: 使化合物6或8: 21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙块。22.制备具有下式的化合物12的方法: 23.根据权利要求22所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙炔。24.制备具有下式的化合物A-1的方法: 25.根据权利要求24所述的方法，其中步骤(a)中的溶剂是四氢呋喃，2-MeTHF，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚或乙腈。26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中步骤(b)的膦是三正丁基膦。28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的酸是甲磺酸。29.纯化具有下式的化合物A的方法: 30.根据权利要求29所述的方法，其中步骤(a)中的惰性溶剂是2-甲基四氢呋喃。31.根据权利要求29或30所述的方法，其中步骤(b)中的碱性水溶液是碳酸钠水溶液。32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，所述方法还包括在步骤(c)后对所述有机相进行溶剂交换至异丙醇从而产生结晶化合物A。33.制备具有下式的化合物3或7的方法: 34.根据权利要求33所述的方法，其中所述卤化剂是N-溴代琥珀酰亚胺从而产生化合物3。35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述卤化剂是氯化碘从而产生化合物7。36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述卤化剂是N-碘代琥珀酰亚胺从而产生化合物7。37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中所述卤化剂是I2/ NaIO4 / HCl从而产生化合物7。38.根据权利要求33至37中任一项所述的方法，其中化合物11通过以下方式制备:使化合物I 39.制备具有下式的化合物11的方法: 40.制备具有下式的化合物9的方法: 41.根据权利要求40所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙炔。42.制备具有下式的化合物9的方法: 43.制备具有下式的化合物7的方法: 44.根据权利要求43所述的方法，其中所述碘化剂是N-碘代琥珀酰亚胺。45.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述碘化剂是I2/ NaIO4 / HCl046.根据权利要求43至45中任一项所述的方法，其中化合物11通过以下方式制备:使化合物15 47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中化合物15通过以下方式制备:使化合物14 48.如上所述的专利技术。【文档编号】C07D213/73GK103857679SQ201280048837 【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年10月1日 优先权日:2011年10月4日【专利技术者】斯蒂芬·巴赫曼, 丹尼尔·贝利, 乔迪·布赖斯, 迈阿尔·塞德林德, 董志明, 斯特凡·希尔德布兰德, 多琳·米勒, 保罗·斯珀尔, 阿米特·斯里瓦斯塔瓦, 于尔根·维希曼, 托马斯·沃尔特林, 詹森·杨, 张平生 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于制备具有下式的化合物A的方法：所述方法包括使化合物5：与化合物6或8：经由Sonogashira偶联反应在惰性溶剂中反应从而产生化合物A。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·巴赫曼，丹尼尔·贝利，乔迪·布赖斯，迈阿尔·塞德林德，董志明，斯特凡·希尔德布兰德，多琳·米勒，保罗·斯珀尔，阿米特·斯里瓦斯塔瓦，于尔根·维希曼，托马斯·沃尔特林，詹森·杨，张平生，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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