杂芳基炔烃化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于化学医药领域。具体提供了一类具有杂芳基炔烃结构的化合物或其盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药，可以抑制Bcr-Abl和SRC等多个靶点，并能够对T315I突变耐药酶具有较好抑制活性。本发明专利技术还提供了其在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
杂芳基炔烃化合物及其应用
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一类具有杂芳基炔烃结构的化合物或其盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶（PTKs）是一类能够催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。蛋白酪氨酸激酶（PTKs）在细胞内的信号传导通路中占据着十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等系列生化过程。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。甲磺酸伊马替尼，第一个分子靶向的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，竞争性抑制三磷酸腺苷（ATP）与胸苷激酶（TK）受体（如KIT）的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶有关的KIT突变和野生型的KIT，对各种类型的癌症具有治疗效果。伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的细胞增殖，诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可以抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者、不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者；也用于治疗CD117阳性的胃肠道间质细胞瘤(GIST)。伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶向的新时代。但是长期服用伊马替尼，会产生耐药性，导致病情复发。随着伊马替尼在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。获得性耐受的主要原因是由于Bcr-Abl的点突变导致伊马替尼不能与Bcr-Abl结合而产生的。并且，人们发现上百种Bcr-Abl点突变与伊马替尼耐药相关，其中，15~20%的伊马替尼耐受患者存在T315I突变。伊马替尼耐药性的出现，激起了新一代酪氨酸激酶抑制剂的研发热潮。Ariad公司研发的AP24534（如下所示），比较好的解决了此类问题。研究显示，AP24534对T315I突变、耐二代TKI的CML患者有效，是具有Bcr-Abl和SRC多靶点的激酶抑制剂。其可作用于野生型细胞及T315I突变细胞，抑制BCR-ABL及其所有突变体，包括对各种治疗药物都耐受的T315I变异体，是一种广谱的BCR-ABL抑制剂。AP24534的结构
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一类新型的具有杂芳基炔烃结构的蛋白激酶抑制剂，可以抑制Bcr-Abl和SRC等多个靶点，并能够对T315I突变耐药酶具有较好抑制活性。为了实现上述目的，本专利技术提供了通式（I）化合物或其盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药，其中：L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；Z选自(CH2)n或O;n选自0、1、2、3、4；A选自五元、六元、七元含氮杂环基；B选自以下结构：R1选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN；R2选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN；R3选自H、氨基、单烷氨基、双烷氨基；R4选自H，NO2，卤素，烷基，卤代烷基，-CN；R5选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN。同时，本专利技术还提供了通式（Ⅰ）化合物药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为通式(I)化合物与下列酸形成的盐：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、磺酸、草酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、葡萄糖酸、苹果酸、棕榈酸、三氟乙酸、氨基酸。本专利技术还涉及一种包含有效治疗剂量的通式（I）化合物的药物组合物，其中药物组合物包含稀释剂、和/或赋形剂等药学上的载体。本专利技术还涉及包含通式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用。所述的肿瘤包括白血病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、组织细胞淋巴癌、胃肠间质瘤、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、皮肤癌、上皮细胞癌、骨肉瘤。本专利技术“烷基”是指C1-5烷基，优选为C1-3烷基，合适的C1-3烷基为甲基、乙基、丙基、环丙基。本专利技术“烷氧基”是指C1-5烷氧基，优选为C1-3烷氧基，合适的C1-3烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基。本专利技术“卤素取代的烷基”是指卤素取代的C1-5烷基，优选为卤素取代的C1-3烷基，合适的卤素取代的C1-3烷基为氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基；氯乙基、氟乙基、二氯乙基、二氟乙基、三氯乙基、三氟乙基。本专利技术“卤素取代的烷氧基”是指卤素取代的C1-5烷氧基，优选为卤素取代的C1-3烷氧基，合适的卤素取代的C1-3烷氧基为氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基；二氯乙氧基、二氟乙氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基。本专利技术“五元、六元、七元含氮杂环基”是指1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基；所述的吡啶基可以被N-烷基氨基取代的甲酰基取代，优选被N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲胺基取代；所述的吡咯烷基、哌嗪基均可以被烷基、双烷基氨基、单烷基氨基、羟乙基取代，优选被C1-3烷基、双C1-3烷基氨基、单C1-3烷基氨基、羟乙基取代。本专利技术“五元、六元、七元含氮杂环基”最优选的基团包括1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、N-甲基烟酰胺基、吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、(R)-3-二甲氨基吡咯烷基、(S)-3-二甲氨基吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基、1-氮杂环庚烷基。本专利技术“溶剂合物”在常规意义上是指溶质（如活性化合物、活性化合物的盐）和溶剂（如水）组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂化物通常被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。本专利技术“立体异构体”是指化合物的R或S构型。因此，本专利技术包括每种非对应异构体或对应异构体而基本不含其它异构体（＞90%，且优选＞95%），以及这些异构体的混合物。本专利技术“化学保护的形式”是指其中一个或多个反应性官能团被保护以防止发生不需要的化学反应，也就是保护基形式的化合物，保护基通常在随后的步骤中除去，而基本上不会影响分子的剩余部分。本专利技术的“前药”是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成化合物（Ⅰ）的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成化合物（Ⅰ）的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成化合物（Ⅰ）的化合物等。本专利技术“药物组合物”是指包含任何一种本文所述的化合物，包括对应的异构体、前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种药学上可接受载体的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于制本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（I）化合物或其盐、立体异构体、N‑氧化物、溶剂合物或前药，式中：L选自‑C(O)NH‑、‑NHC(O)NH‑、‑NHC(O)‑；Z选自(CH2)n或O；n选自0、1、2、3、4；A选自五元、六元、七元含氮杂环基；B选自以下结构：R1选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、‑OH、‑NH2、卤素、CN；R2选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、‑OH、‑NH2、卤素、CN；R3选自H，氨基，单烷氨基，双烷氨基；R4选自H，NO2，卤素，烷基，卤代烷基，‑CN；R5选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、‑OH、‑NH2、卤素、CN。

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物或其盐或立体异构体，其中：L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-和-NHC(O)-；Z选自(CH2)n和O，其中n选自0、1、2、3和4；A选自1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氮杂环庚烷基，所述的吡啶基可以被N-烷基氨基甲酰基取代，所述的吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基均可以被烷基、双烷氨基、单烷基氨基或羟乙基取代；R1选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；R2选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；和B选自以下结构：其中，R3选自H、氨基、单烷氨基和双烷氨基；和R4选自H和NO2、卤素、烷基、卤代烷基和-CN。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐或立体异构体，其中n选自0、1和2。3.根据权利要求1所述的化合物或其盐或立体异构体，其中所述的吡啶基被N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基或N-丙基氨基甲酰基取代。4.根据权利要求1所述的化合物或其盐或立体异构体，其中所述的吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基被C1-3烷基、双C1-3烷氨基、单C1-3烷基氨基或羟乙基取代。5.根据权利要求1所述的化合物或其盐或立体异构体，其中当Z为O时，A为吡啶基，所述的吡啶基可以被N-烷基氨基甲酰基取代。6.根据权利要求5所述的化合物或其盐或立体异构体，其中当Z为O时，A选自吡啶基、2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶基、2-(N-乙基氨基甲酰基)吡啶基和2-(N-丙基氨基甲酰基)吡啶基。7.根据权利要求6所述的化合物或其盐或立体异构体，其中当Z为O时，A选自吡啶-4-基、2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基、2-(N-乙基氨基甲酰基)吡啶-4-基和2-(N-丙基氨基甲酰基)吡啶-4-基。8.根据权利要求1所述的化合物或其盐或立体异构体，其中当Z为(CH2)n时，A选自1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、(R)-3-二甲氨基吡咯烷基、(S)-3-二甲氨基吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基和1-氮杂环庚烷基。9.根据权利要求8所述的化合物或其盐或立体异构体，其中当Z为(CH2)n时，A选自1H-咪唑-1-基、4-甲基-1H-咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、3-二甲氨基吡咯烷-1-基、(R)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基、(S)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羟乙基哌嗪-1-基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基和1-氮杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，赵立文，张迪，吴峰，毕胜，高毅平，陈洪彬，陈宏雁，张仓，南阳，刘阳，
申请(专利权)人：南京圣和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32