GCGR表达的反义调节制造技术

本发明专利技术提供用于降低GCGR?mRNA和蛋白质在动物体内的表达的方法、化合物以及组合物。此类方法、化合物以及组合物可用于治疗、预防、延迟或改善代谢疾病，例如糖尿病，或其症状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供用于降低GCGR?mRNA和蛋白质在动物体内的表达的方法、化合物以及组合物。此类方法、化合物以及组合物可用于治疗、预防、延迟或改善代谢疾病，例如糖尿病，或其症状。【专利说明】GCGR表达的反义调节序列表本申请是与序列表一起以电子格式提交的。该序列表以创建于2012年9月19日的命名为B10L0161USSEQ.txt的文件提供，其大小为60Kb。该序列表的电子格式的信息以全文引用的方式并入本文中。领域本文提供用于降低GCGR mRNA和蛋白质在动物体内的表达的方法、化合物以及组合物。此类方法、化合物以及组合物可用于例如治疗、预防、延迟或改善与代谢病症相关的疾病，特别是与糖尿病相关的病症。背景胰岛素和胰高血糖素是参与调控葡萄糖体内平衡和代谢的两种胰腺激素。胰高血糖素是从胰岛的α细胞分泌的并且通过调节肝葡萄糖产生来调控葡萄糖体内平衡(Quesada等人，J.Endocrinol.2008.199:5_19)。胰高血糖素的主要功能是对抗胰岛素的作用。葡萄糖代谢失调可能是由有缺陷的胰岛素分泌和/或作用、或受损的餐后胰高血糖素抑制造成的(Shah 等人,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.1999.277:E283_E290)。糖尿病受试者中的餐后胰高血糖素分泌的抑制已经显示出大幅降低血糖，这表明胰高血糖素显著有助于在具有2型糖尿病的受试者中可见的高血糖(Shah等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2000.85:4053-4059)。2型糖尿病的特征为胰岛素分泌和/或作用受损，并且许多受试者还展现出在空腹和餐后状态下不当的循环胰高血糖素`水平。胰高血糖素/胰岛素比率增大可能是2型糖尿病患者中可见的高血糖的重要决定因素(Baron等人，Diabetes.1987.36:274-283)。具有T2DM的受试者中缺乏餐后胰高血糖素分泌的抑制在餐后高血糖的发病机理中也起到重要的作用(Henkel 等人，Metabolism.2005.54:1168-1173)。胰高血糖素通过活化其受体GCGR而对靶标组织发挥其作用。胰高血糖素受体是一种作为B族G蛋白偶联受体家族成员的62kDa蛋白质(Brubaker等人，Recept.Channels.2002.8:179-88)。GCGR活化导致G蛋白(Gs α和Gq)的信号转导，由此Gsa活化腺苷酸环化酶，这造成cAMP产生，从而导致蛋白激酶A的水平增加。肝脏中的GCGR信号传导通过诱导糖原分解和糖质新生以及抑制糖原生成而导致肝葡萄糖产生增加(Jiang 和 Zhang.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2003.284:E671-E678)0 GCGR 也在肝外组织中表达，所述肝外组织包括心脏、肠平滑肌、肾脏、大脑以及脂肪组织(Hansen等人，Peptides.1995.16:1163-1166)。GCGR的反义抑制相比于传统的小分子抑制剂的独特优势在于:反义抑制剂不依赖于化合物与蛋白质的竞争性结合并且直接通过降低GCGR的表达来抑制活性。教示GCGR反义抑制剂的代表性美国专利包括美国专利N0.7，750，142，其通过全文引用的方式并入本文中。反义技术作为降低某些基因产物表达的有效手段而出现并且可因此被证实可独特地用于多种用于调节GCGR的治疗、诊断以及研究应用中。目前缺乏可接受的用于治疗代谢病症的选择。因此本文的目的在于提供用于治疗此类疾病和病症的化合物和方法。本专利技术涉及GCGR基因表达的新颖高效抑制剂的发现。本申请中引用的所有文献或文献的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍以及论文，特此通过引用本文讨论的文献部分以及其全文的方式明确地并入。概述本文提供用于调节GCGR的表达以及治疗、预防、延迟或改善与代谢病症相关的疾病、特别是与糖尿病相关的病症和/或其症状的方法、化合物以及组合物。详述应理解的是，本文所述的前述一般描述和下列详细描述都只是示例性和说明性而非限制性的，如所要求的一样。本文中，除非另外明确说明，否则单数的使用包括复数。如本文所用，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including) ”以及其他形式如“包括(includes)”和“包括(included) ”的使用不具限制性。此外，除非另外明确说明，否则术语如“要素”或“成分”涵盖包括一个单元的要素和成分以及包括不止一个子单元的要素和成分。本文使用的章节标题仅用于组织目的而不应理解为限制所述的主题。本申请中引用的所有文献或文献的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍以及论文，特此通过引用本文讨论的文献 部分以及其全文的方式明确地并入。定义除非提供具体的定义，否则关于本文所述的分析化学、合成有机化学、以及医学和制药化学所用的命名法以及其程序和技术是本领域中众所周知并且常用的。标准技术可以用于化学合成和化学分析。在许可时，本申请中引用的所有文献或文献的部分，包括但不限于所有专利、申请、公开申请和其他期刊出版物、可通过诸如国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)等数据库获得的GENBANK登录号和相关序列信息以及在整个本文公开内容中提及的其他数据通过引用本文讨论的文献部分以及其全文的方式并入。除非另外指出，否则下列术语具有下列含义:“2’ -O-甲氧基乙基”(又为2’ -MOE和2’ -O(CH2)2-OCH3)是指呋喃糖基环的2’位置的O-甲氧基-乙基修饰。被2’ -O-甲氧基乙基修饰的糖为修饰糖。“2’-O-甲氧基乙基核苷酸”意指包含被2’-O-甲氧基乙基修饰的糖部分的核苷酸。“3’靶标位点”是指与特定反义化合物的3’最末端核苷酸互补的靶标核酸的核苷酸。“5’靶标位点”是指与特定反义化合物的5’最末端核苷酸互补的靶标核酸的核苷酸。“5-甲基胞嘧啶”意指用连接至5’位置的甲基修饰的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶是修饰的核碱基。“约”意指在数值的土 10%内。例如，如果陈述“标志物可能增加约50%”，则暗示着该标志物可能增加45%-55%之间。“活性药物剂”意指当施用至个体时提供治疗益处的药物组合物中的一种或多种物质。例如，在某些实施方案中，靶向GCGR的反义寡核苷酸是一种活性药物剂。“活性靶标区域”或“靶标区域”意指一种或多种活性反义化合物所靶向的区域。“活性反义化合物”意指降低靶标核酸水平或蛋白质水平的反义化合物。“肥胖”或“肥胖症”是指相对于瘦体重处于肥胖或身体脂肪或脂肪组织量过高的状态。身体脂肪量包括对于脂肪在整个身体内的分布以及脂肪组织沉积物的大小和质量的关注。身体脂肪分布可以通过皮褶测量、腰臀围比、或诸如超声、计算机断层扫描或磁共振成像等技术来估算。根据疾病控制与预防中心(Center for Disease Control andPrevention)，身体质量指数(BMI)为30或更大的个体被视为肥胖的。如本文所用的术语“肥胖症”包括由于脂肪组织在体内过量积聚而导致身体脂肪增加超过身体需求的病状。术语“肥胖症”包括但不限于下列病状:成年发病型肥胖症；营养性肥胖症；内源性或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其包含由12至30个连接的核苷组成并具有包含如下部分的核碱基序列的修饰寡核苷酸，所述部分由与SEQ?ID?NO:2的核苷酸7267?7283、7270?7286、7292?7308、7295?7311、7316?7332、7319?7335、7341?7357、7344?7360、7437?7453、7365?7381、7368?7384、7389?7405、7392?7408、7416?7432、7440?7456、7783?7799、8133?8152、8144?8160、9804?9823、10718?10734或15743?15762的相等长度部分互补的至少8个连续核碱基组成，其中所述修饰寡核苷酸是靶向SEQID?NO:2。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊·M·弗赖尔，桑杰·巴诺特，
申请(专利权)人：ISIS制药公司，
类型：
国别省市：