治疗活性组合物和它们的使用方法技术

本发明专利技术提供了具有以下结构或(I)的化合物，其药学上可接受的盐，那些化合物用于治疗癌症的用途以及包括那些化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗活性组合物和它们的使用方法优先权要求本申请要求于2011年6月17日提交的中国专利申请号CN201110172169.1、于2011年7月18日提交的U.S.S.N.61/509,071以及于2012年1月6日提交的U.S.S.N.61/584,210的优先权，其中的每个通过引用以其全文而结合。专利技术背景异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧化戊二酸(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两种不同的亚类，其中之一利用NAD(+)作为电子受体并且另一种利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种集中于粒线体基质的NAD(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶；以及两种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中之一是粒线体的并且另一种主要是细胞溶质的。每种NADP(+)依赖性同工酶都是一个同型二聚体。IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，细胞溶质的)也称为IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质是发现于细胞质和过氧化物酶体中的NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。它包含PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。过氧化物酶体中这种酶的存在表明了在以下方面中的作用：针对内部过氧化物酶体减少的NADPH的再生，例如2，4-二烯酰基-CoA向3-烯酰基-CoA的转化，以及消耗2-氧化戊二酸的过氧化物酶体反应(即植烷酸的α-羟化)。这种胞质酶在细胞质NADPH生产中发挥重要作用。人类IDH1基因编码一种具有414个氨基酸的蛋白质。人类IDH1的核苷酸序列和氨基酸序列可以分别发现为GenBank条目NM_005896.2和NP_005887.2。IDH1的核苷酸序列和氨基酸序列还描述于例如Nekrutenko(耐克鲁唐克)等人，Mol.Biol.Evol.(《分子生物学与进化》)15：1674-1684(1998)；Geisbrecht(盖斯布莱特)等人，J.Biol.Chem.(《生物化学杂志》)274：30527-30533(1999)；Wiemann(维买恩)等人，GenomeRes.(《基因组研究》)11：422-435(2001)；MGC项目团队，GenomeRes.(《基因组研究》)14：2121-2127(2004)；Lubec(卢贝克)等人，递交(DEC-2008)至UniProtKB；Kullmann(库曼恩)等人，递交(JUN-1996)至EMBL/GenBank/DDBJ数据库；以及Sjoeblom(斯犹布鲁姆)等人，Science(《科学》)314：268-274(2006)中。非突变型(例如，野生型)IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，由此将NAD+(NADP+)还原为NADP(NADPH)，例如在正反应中：异柠檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。已经发现存在于某些癌细胞中的IDH1的突变导致这种酶催化α-酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新的能力。2HG不是由野生型IDH1形成。据称2HG的产生有助于癌症的形成和进展(Dang，L(丹格L)等人，Nature(《自然》)2009，462：739-44)。所以，突变型IDH1及其新活性的抑制是用于癌症的一种潜在的治疗疗法。因此，对具有α羟基新活性的IDH1突变体的抑制剂存在持续需求。专利技术概述在此所描述的是具有结构式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Y是-N(R5)-、-N(R5)-CH2-、-CH2-N(R5)-、或-CH(R5)-；每个R1a和R1b独立地是氢、-C1-C4烷基、-N(R7)(C1-C4亚烷基)-N(R7)(C1-C4烷基)、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)N(R7)-芳基、-N(R7)C(O)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-O-(C0-C4亚烷基)-碳环基、-N(R7)-芳基、-N(R7)-杂芳基、-N(R9)-芳基、-N(R9)-杂芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-N(R7)C(O)O-(C1-C4亚烷基)-芳基、或-N(R9)-C(O)-(C2-C4烯基)，其中：R1a和R1b中至少之一不是氢或甲基；R1a或R1b中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH或F取代；每个R7独立地选自氢和C1-C4烷基；并且R1a或R1b的任何芳基、碳环基、杂芳基、或杂环基可任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：-G-L-M、卤素、-NO2、C1-C6烷基、-C≡N、＝O、-CF3以及-OCF3；G是一个键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中可任选地，该烃链的一个、两个或三个亚甲基单位独立地被-NR8-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；L是一个共价键或二价的C1-8饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中L的一个、两个、或三个亚甲基单位可任选地并且独立地被环丙烯、-NR8-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)SO2-、SO2N(R8)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；M是E或3-10元单环的或双环的、饱和的、部分不饱和的、或芳香族的环，具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子，并且其中所述环被1-4个独立地选自以下项的基团取代：-D-E、氧、NO2、卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；D是一个共价键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单位可任选地并且独立地被-NR8-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2-替代；E是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可任选地被氧、卤素、或CN取代；并且每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)2-C2-C4烯基、-C1-C6烷氧基，或一个选自以下项的可任选经取代的基团：苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4-7元杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环的杂芳环；R2选自苯基、3-7元环烷基、C2-C4烷基、或CF3，其中该苯基或环烷基可任选地被一个选自甲基或氟的取代基取代；每个R3独立地选自卤素、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C1-C4氟代烷基、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-苯基、-杂芳基、C3-C7环烷基、-CH2-N(C1-C4烷基)2、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、可任选地被一个或多个卤素或-OH取代的-C1-C4烷基，或两个R3一起形成一个3-8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基可任选地被1至2个甲基取代；R4选自氢、-CN、卤素、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有结构式(I)的化合物：?或其药学上可接受的盐，其中：Y是?N(R5)?、?N(R5)?CH2?、?CH2?N(R5)?或?CH(R5)?；?每个R1a和R1b独立地是氢、?C1?C4烷基、?N(R7)(C1?C4亚烷基)?N(R7)(C1?C4烷基)、芳基、杂芳基、杂环基、?C(O)N(R7)?芳基、?N(R7)C(O)?芳基、?(C1?C4亚烷基)?芳基、?(C1?C4亚烷基)?杂芳基、?O?(C0?C4亚烷基)?芳基、?O?(C0?C4亚烷基)?杂芳基、?O?(C0?C4亚烷基)?杂环基、?O?(C0?C4亚烷基)?碳环基、?N(R7)?芳基、或?N(R7)?杂芳基、?N(R9)?芳基、?N(R9)?杂芳基、?O?(C1?C4亚烷基)?N(R7)C(O)O?(C1?C4亚烷基)?芳基、?N(R9)?C(O)?(C2?C4烯基)，其中：?R1a和R1b中至少之一不是氢或甲基；?R1a或R1b中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH或F取代；?每个R7独立地选自氢和C1?C4烷基；并且?R1a或R1b的任何芳基、杂芳基、或杂环基可任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：?G?L?M、卤素、?NO2、C1?C6烷基、?C≡N、=O、?CF3以及?OCF3；?G是一个键或二价的C1?C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，基中可任选地，该烃链的一个、两个或三个亚甲基单位独立地被?NR8?、?O?、?C(O)?、?OC(O)?、?C(O)O?、?S?、?SO?、?SO2?、?C(=S)?、?C(=NR8)?、?N=N?、或?C(=N2)?替代；?L是一个共价键或二价的C1?8饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中L的一个、两个、或三个亚甲基单位可任选地并且独立地被环丙烯、?NR8?、?N(R8)C(O)?、?C(O)N(R8)?、?N(R8)SO2?、SO2N(R8)?、?O?、?C(O)?、?OC(O)?、?C(O)O?、??S?、?SO?、?SO2?、?C(=S)?、?C(=NR8)?、?N=N?、或?C(=N2)?替代；?M是E或3?10元单环的或二环的、饱和的、部分不饱和的、或芳香族的环，具有0?3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子，并且其中所述环被1?4个独立地选自以下项的基团取代：?D?E、氧、NO2、卤素、CN、C1?C6烷基、C2?C6烯基、或C2?C6炔基；?D是一个共价键或二价的C1?C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单位可任选地并且独立地被?NR8?、?S?、?O?、?C(O)?,?SO?、或?SO2?替代；?E是氢、C1?C6烷基、C2?C6烯基、或C2?C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可任选地被氧、卤素、或CN取代；并且?每个R8独立地是氢、C1?C6烷基、C2?C6烯基、C2?C6炔基、?S(O)2?C2?C4烯基、?C1?C6烷氧基，或一个选自以下项的可任选经取代的基团：苯基，具有1?2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4?7元杂环基，或具有1?4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5?6元单环的杂芳环；?R2选自苯基、3?7元环烷基、C2?C4烷基、或CF3，其中该苯基或环烷基可任选地被一个选自甲基或氟的取代基取代；?每个R3独立地选自卤素、?(C1?C4亚烷基)?O?(C1?C4烷基)、?C1?C4氟代烷基、?C(O)?O?(C1?C4烷基)、?苯基、?杂芳基、C3?C7环烷基、?CH2?N(C1?C4烷基)2、C(O)?N?(C1?C4烷基)2、?C(O)?NH?(C1?C4烷基)、可任选地被一个或多个卤素或?OH取代的?C1?C4烷基，或两个R3一起形成一个3?8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合笨基可任选地被1至2个甲基取代；?R4选自氢、?CN、卤素、C1?C4烷氧基、?CH2NH(C1?C4烷基)、C2?C4烯基、C2?C4炔基、?(C1?C4烷基)?O?(C1?C4烷基)、C1?C4氟代烷基、C(O)?N?(C1?C4烷基)2、?C(O)?NH?(C1?C4烷基)、?C(O)?O?(C1?C4烷基)、?C(O)?OH、?S(O)2?(C1?C4烷基)、以及5元杂芳基；?R5选自：?C(O)?(C1?C5烷基)、?C(O)?(C2?C6烯基)、?C(O)?(C0?C2亚烷基)?Q、?C(O)?(C1?C4亚烯基)?Q、?C(O)?(C0?C2亚烷基)?N(R6)?(C0?C2亚烷基)?Q、??C(O)?O?(C0?C2亚烷基)?Q、?C(O)?(...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.07.18 US 61/509,071;2012.01.06 US 61/584,2101.一种具有结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Y是-N(R5)-；R1a是氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或苯基；R1b是氢、-C1-C4烷基、-N(R7)(C1-C4亚烷基)-N(R7)(C1-C4烷基)、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)N(R7)-芳基、-N(R7)C(O)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-O-(C0-C4亚烷基)-碳环基、-N(R7)-芳基、-N(R7)-杂芳基、-N(R9)-芳基、-N(R9)-杂芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-N(R7)C(O)O-(C1-C4亚烷基)-芳基、或-N(R9)-C(O)-(C2-C4烯基)，其中：R1a和R1b中至少之一不是氢或甲基；R1a或R1b中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH或F取代；每个R7独立地选自由氢和C1-C4烷基所构成的组中；并且R1a或R1b的任何芳基、杂芳基、或杂环基可任选地被选自由-G-L-M、卤素、-NO2、C1-C6烷基、-C≡N、＝O、-CF3以及-OCF3所构成的组中的一个或多个取代基取代；G是一个键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中可任选地，该烃链的一个、两个或三个亚甲基单位独立地被-NR8-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；L是一个共价键或二价的C1-8饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中L的一个、两个、或三个亚甲基单位可任选地并且独立地被环丙烯、-NR8-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)SO2-、SO2N(R8)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；M是E或3-10元单环的或二环的、饱和的、部分不饱和的、或芳香族的环，具有0-3个独立地为氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环被1-4个基团取代，所述基团独立地为-D-E、氧、NO2、卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；D是一个共价键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单位可任选地并且独立地被-NR8-、-S-、-O-、-C(O)-,-SO-、或-SO2-替代；E是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可任选地被氧、卤素、或CN取代；并且每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)2-C2-C4烯基、-C1-C6烷氧基，或一个选自以下项的可任选经取代的基团，所述基团为苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4-7元杂环基，或具有1-4个独立地为氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环的杂芳环；R2为苯基、环丙基、环己基或异丙基，其中该苯基、环丙基或环己基可任选地被一个选自甲基或氟的取代基取代；每个R3独立地为卤素、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C1-C4氟代烷基、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-苯基、-杂芳基、C3-C7环烷基、-CH2-N(C1-C4烷基)2、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、可任选地被一个或多个卤素或-OH取代的-C1-C4烷基，或两个R3一起形成一个3-8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基可任选地被1至2个甲基取代；R4选自由-CN和-C(O)-O-Me；R5为-C(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)-(C2-C6烯基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C2-C4亚烯基)-Q、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-O-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-C(O)-Q、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)N(R6)-(C2-C6炔基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C2-C6烯基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-C(O)C(O)N(R)(C1-C4烷基)、-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：R5中存在的任何亚烷基部分可任选地被OCH3、OH或F取代；R5中存在的任何末端甲基部分可任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、-OCH3、-C(O)H、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(C1-C4烷氧基)2或CO2H替代；每个R6独立地选自由氢和甲基所构成的组中；Q选自由芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基所构成的组中，其中Q可任选地被高达3个独立地选自以下项的取代基取代：可任选地被OH取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)，-CN，-OH，氟，氯，以及溴；R9选自由芳基和杂芳基所构成的组中，其中每个芳基或杂芳基可任选地被一个或多个选自以下项的取代基取代：-G-L-M、卤素、C1-C6烷基、-C≡N、＝O、-CF3以及-OCF3；并且m是0、1或2；其中，所述的芳基是指全芳香族的单环、双环或三环的烃环系统；所述的杂芳基是指全芳香族5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环的环系统，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S或其氧化形式；以及所述的杂环基是指非芳香族的3-10元单环，8-12元双环或11-14元三环的环系统，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S或其氧化形式。2.如权利要求1所述的化合物，其中：Y是-N(R5)-；R1b是氢、-C1-C4烷基、-N(R7)(C1-C4亚烷基)-N(R7)(C1-C4烷基)、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)N(R7)-芳基、-N(R7)C(O)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-杂环基、-N(R7)-芳基、或-N(R7)-杂芳基，其中：R1a和R1b中至少之一不是氢或甲基；R1a或R1b中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH或F取代；每个R7独立地选自由氢和C1-C4烷基所构成的组中；并且R1a或R1b的任何芳基、杂芳基、或杂环基可任选地被选自由-G-L-M、卤素、C1-C6烷基、-C≡N、＝O、-CF3以及-OCF3所构成的组中的一个或多个取代基取代；G是一个键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中可任选地，该烃链的一个、两个或三个亚甲基单位独立地被-NR8-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；L是一个共价键或二价的C1-8饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中L的一个、两个、或三个亚甲基单位可任选地并且独立地被环丙烯、-NR8-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)SO2-、SO2N(R8)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；M是E或3-10元单环的或二环的、饱和的、部分不饱和的、或芳香族的环，具有0-3个独立地为氮、氧、或硫的杂原子，并且其中所述环被1-4个独立地为-D-E、氧、NO2、卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹晓东，J·泊泊威次马勒，F·G·萨利图如，J·O·撒德斯，谭雪菲，J·特维斯，颜顺启，叶志雄，
申请(专利权)人：安吉奥斯医药品有限公司，
类型：
国别省市：