具抗癌活性的昆布氨酸希夫碱同双核配合物的合成及其药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种具抗癌活性的昆布氨酸希夫碱同双核配合物的合成及其药物组合物，包括：(1)叠氮桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铜同双核配合物的合成；(2)叠氮桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱锌同双核配合物的合成；(3)硫氰酸根桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铂同双核配合物的合成；(4)叠氮桥联昆布氨酸缩3，5-二溴水杨醛希夫碱铜同双核配合物的合成；(5)草酸根桥联昆布氨酸缩3，5-二溴水杨醛希夫碱铂同双核配合物的合成，并针对上述化合物进行药理学分析研究。本发明专利技术化合物具抗癌活性作用，适合在抗癌领域中使用，具有较大的医学和药学价值，为抗癌药物的研究开发和应用推广提供了一条重要的依据。

【技术实现步骤摘要】
具抗癌活性的昆布氨酸希夫碱同双核配合物的合成及其药物组合物
本专利技术涉及具抗癌活性的昆布氨酸希夫碱同双核配合物的合成及其药物组合物，属于药物合成

技术介绍
20世纪90年代，进口的顺铂和卡铂抗癌药物相继被我国相关部门批准上市。大约65％的临床联合化疗方案以它们为主药或参与配伍。这奠定了金属配位化合物作为有效抗癌药物的重要地位。但顺铂和卡铂抗癌药物因肾毒性和引发的恶心呕吐等副作用比较大，这促使人们突破传统顺铂结构理念，去开发更好的金属配合物抗癌药物是该领域的研究趋势。随着人们对金属配合物的药理作用认识，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来。其中包括某些新型铂配合物、希夫碱配合物、有机锡配合物、有机锗配合物、茂钛衍生物、稀土配合物、多酸化合物等，如CN102807576A提出了一种具有抗癌活性的双水杨醛缩联合Pt(II)胺配合物。但目前能应用于临床的抗癌药物还是和需求相差太远，亟待扩大抗癌药物的候选队伍。昆布氨酸是源自海洋植物海带中的一种具有独特生物活性的非蛋白质氨基酸，用其合成抗癌新药具有天然无毒、可水溶性、生物相容性好的优点，是目前尚待开发的医药宝库。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具抗癌活性的昆布氨酸希夫碱同双核配合物的合成及其药物组合物，并进行药理学分析，以表征该化合物的具抗癌活性作用。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下。具抗癌活性的昆布氨酸希夫碱同双核配合物的合成及其药物组合物，包括：(1)叠氮桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铜同双核配合物的合成；(2)叠氮桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱锌同双核配合物的合成；(3)硫氰酸根桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铂同双核配合物的合成；(4)叠氮桥联昆布氨酸缩3，5-二溴水杨醛希夫碱铜同双核配合物的合成；(5)草酸根桥联昆布氨酸缩3，5-二溴水杨醛希夫碱铂同双核配合物的合成。具体如下：(1)叠氮桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铜同双核配合物的合成步骤为：步骤A：将40mmol(4.28g)2-吡啶甲醛用10mL无水乙醇稀释，缓慢滴加到溶解有40mmol(7.56g)昆布氨酸的40mL乙醇溶液中。滴加完毕后温度缓慢升至70℃，继续反应4小时。蒸发溶液至余下约5mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成。将溶液过滤，分别用冰乙醇、乙醚洗涤多次，真空干燥，得白色目标产物即为昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱。步骤B：将40mmol(7.56g)CuCl2·3H2O用10mL无水乙醇稀释，缓慢滴加到溶解有40mmol(11.08g)昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱的40mL乙醇溶液中。滴加完毕后温度缓慢升至70℃，继续反应4小时。蒸发溶液至余下约10mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成。将溶液过滤，分别用冰乙醇、乙醚洗涤多次，真空干燥，得蓝色目标产物，昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铜单核配合物配体。步骤C：40mmol(2.60g)NaN3用10mL无水乙醇稀释，滴加到40mL溶解有80mmol(30.42g)昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱锌单核配合物的无水乙醇溶液中。滴加完毕后温度缓慢升至70℃，继续反应4小时。蒸发溶液至余下约10mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成。将溶液过滤，分别用冰乙醇、乙醚洗涤多次，真空干燥，得灰白色目标产物。室温下目标产物很稳定，均难溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，可以溶于水。(2)叠氮桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱锌同双核配合物的合成步骤为：步骤A：按制备例1步骤A所示方法合成昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱。步骤B：按制备例1步骤B所示方法合成昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铜单核配合物配体，将CuCl2·3H2O用ZnCl2代替，获得预期产物。步骤C：40mmol(2.60g)NaN3用10mL无水乙醇稀释，滴加到40mL溶解有80mmol(30.42g)昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱锌单核配合物的无水乙醇溶液中。滴加完毕后温度缓慢升至70℃，继续反应4小时。蒸发溶液至余下约10mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成。将溶液过滤，分别用冰乙醇、乙醚洗涤多次，真空干燥，得灰白色目标产物。室温下目标产物很稳定，均难溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，可以溶于水。(3)硫氰酸根桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铂同双核配合物的合成步骤为：步骤A：按制备例1步骤A所示方法合成昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱。步骤B：按制备例1步骤B所示方法合成昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铂单核配合物配体，将CuCl2·3H2O用K2PtCl4代替，获得预期产物。步骤C：按制备例1步骤C合成硫氰酸根桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铂同双核配合物，将叠氮化钠用硫氰酸钠代替，获得预期产物。室温下目标产物很稳定，均难溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，可以溶于水。(4)叠氮桥联昆布氨酸缩3，5-二溴水杨醛希夫碱铜同双核配合物的合成，合成步骤为：步骤A：按制备例1步骤A所示方法合成昆布氨酸缩3，5-二溴水杨醛希夫碱，将2-吡啶甲醛用3，5-二溴水杨醛代替。步骤B：按制备例1步骤B所示方法合成昆布氨酸缩3，5-二溴水杨醛希夫碱铜单核配合物配体。步骤C：按制备例1步骤C合成叠氮桥联昆布氨酸缩3，5-二溴水杨醛希夫碱铜同双核配合物。室温下目标产物很稳定，均难溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，可以溶于水。(5)草酸根桥联昆布氨酸缩3，5-二溴水杨醛希夫碱铂同双核配合物的合成步骤为：步骤A：按制备例1步骤A所示方法合成昆布氨酸缩3，5-二溴水杨醛希夫碱，将2-吡啶甲醛用3，5-二溴水杨醛代替。步骤B：按制备例1步骤B所示方法合成昆布氨酸缩3，5-二溴水杨醛希夫碱铂单核配合物配体。步骤C：按制备例1步骤C合成草酸根桥联昆布氨酸缩3，5-二溴水杨醛希夫碱铂同双核配合物，将叠氮化钠用草酸钠代替。室温下该配合物很稳定，均难溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，可以溶于水。针对上述化合物进行药理学分析研究，具体包括：(1)化合物与DNA相互作用的研究：应用鲱鱼鱼精DNA(HS-DNA)作为研究对象。鲱鱼鱼精DNA(HS-DNA)用NaCl/Tris-HCl(pH＝7.16)缓冲溶液配制成10-4M的溶液，测量260nm和280nm处的吸光度(A)，A260/A280在1.8～1.9的范围内，说明HS-DNA溶液符合实验要求。测量HS-DNA在260nm处的吸光度，根据朗姆-比尔定律计算DNA的浓度(以DNA碱基对的摩尔浓度计，ε260＝6600L·mol-1·cm-1)。紫外吸收光谱滴定：化合物用NaCl/Tris-HCl缓冲溶液配成10-3M的溶液，然后稀释到10-5M的浓度；以NaCl/Tris-HCl缓冲溶液作为空白对照液，测定200～800nm波长范围内的紫外光谱。每次加样，分别向空白和配体样品中加入等量配制好的HS-DNA溶液(10-3M)，充分混合然后静止10min后再进行扫描。键合常数由以下公式确定：[DNA]/(εa-εf)＝[DNA]/(εa-εf)+1/Kb(εa-εf)其中[DNA]代表DNA的浓度，εa，εf和εb分别代表在各DNA浓度下的、游离的和与DNA键合饱和的配体的摩尔吸光系数。以[DN本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具抗癌活性的昆布氨酸希夫碱同双核配合物的合成及其药物组合物，包括(1)叠氮桥联昆布氨酸缩2?吡啶甲醛希夫碱铜同双核配合物；(2)叠氮桥联昆布氨酸缩2?吡啶甲醛希夫碱锌同双核配合物；(3)硫氰酸根桥联昆布氨酸缩2?吡啶甲醛希夫碱铂同双核配合物；(4)叠氮桥联昆布氨酸缩3，5?二溴水杨醛希夫碱铜同双核配合物；(5)草酸根桥联昆布氨酸缩3，5?二溴水杨醛希夫碱铂同双核配合物；其特征在于：所述叠氮桥联昆布氨酸缩2?吡啶甲醛希夫碱铜同双核配合物的合成步骤为：步骤A：将40mmol(4.28g)2?吡啶甲醛用10mL无水乙醇稀释，缓慢滴加到溶解有40mmol(7.56g)昆布氨酸的40mL乙醇溶液中；滴加完毕后温度缓慢升至70℃，继续反应4小时；蒸发溶液至余下约5mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成；将溶液过滤，分别用冰乙醇、乙醚洗涤多次，真空干燥，得白色目标产物即为昆布氨酸缩2?吡啶甲醛希夫碱；步骤B：将40mmol(7.56g)CuCl2·3H2O用10mL无水乙醇稀释，缓慢滴加到溶解有40mmol(11.08g)昆布氨酸缩2?吡啶甲醛希夫碱的40mL乙醇溶液中；滴加完毕后温度缓慢升至70℃，继续反应4小时；蒸发溶液至余下约10mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成；将溶液过滤，分别用冰乙醇、乙醚洗涤多次，真空干燥，得蓝色目标产物，昆布氨酸缩2?吡啶甲醛希夫碱铜单核配合物配体；步骤C：40mmol(2.60g)NaN3用10mL无水乙醇稀释，滴加到40mL溶解有80mmol(30.42g)昆布氨酸缩2?吡啶甲醛希夫碱锌单核配合物的无水乙醇溶液中；滴加完毕后温度缓慢升至70℃，继续反应4小时；蒸发溶液至余下约10mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成；将溶液过滤，分别用冰乙醇、乙醚洗涤多次，真空干燥，得灰白色目标产物。...

【技术特征摘要】
1.具抗癌活性的昆布氨酸希夫碱同双核配合物的合成方法，其特征在于：包括：(1)叠氮桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铜同双核配合物的合成；(2)叠氮桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱锌同双核配合物的合成；(3)硫氰酸根桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铂同双核配合物的合成；(4)叠氮桥联昆布氨酸缩3，5-二溴水杨醛希夫碱铜同双核配合物的合成；(5)草酸根桥联昆布氨酸缩3，5-二溴水杨醛希夫碱铂同双核配合物的合成；具体如下：(1)叠氮桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铜同双核配合物的合成步骤为：步骤A：将40mmol的2-吡啶甲醛用10mL无水乙醇稀释，缓慢滴加到溶解有40mmol昆布氨酸的40mL乙醇溶液中；滴加完毕后温度缓慢升至70℃，继续反应4小时；蒸发溶液至余下5mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成；将溶液过滤，分别用冰乙醇、乙醚洗涤多次，真空干燥，得白色目标产物即为昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱；步骤B：将40mmolCuCl2·3H2O用10mL无水乙醇稀释，缓慢滴加到溶解有40mmol昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱的40mL乙醇溶液中；滴加完毕后温度缓慢升至70℃，继续反应4小时；蒸发溶液至余下10mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成；将溶液过滤，分别用冰乙醇、乙醚洗涤多次，真空干燥，得蓝色目标产物，昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铜单核配合物配体；步骤C：40mmolNaN3用10mL无水乙醇稀释，滴加到40mL溶解有80mmol昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱锌单核配合物的无水乙醇溶液中；滴加完毕后温度缓慢升至70℃，继续反应4小时；蒸发溶液至余下10mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成；将溶液过滤，分别用冰乙醇、乙醚洗涤多次，真空干燥，得灰白色目标产物；室温下目标产物很稳定，均难溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，能够溶于水；(2)叠氮桥联昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱锌同双核配合物的合成步骤为：步骤A：按制备例(1)步骤A所示方法合成昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱；步骤B：按制备例(1)步骤B所示方法合成昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱铜单核配合物配体，将CuCl2·3H2O用ZnCl2代替，获得预...

【专利技术属性】
技术研发人员：李群，李晓雯，王越，赵昔慧，李子超，倪偲，
申请(专利权)人：青岛大学，
类型：发明
国别省市：