本发明专利技术公开了硝克柳胺化合物的五种晶型物质作为药物原料；涉及含有硝克柳胺原料药五种晶型物质的制备方法；涉及使用五种晶型纯品及不同比例混晶样品作为药物原料活性成分制备开发的各种药物及其药物组合物；此外，本发明专利技术还涉及利用硝克柳胺晶型样品作为药物原料在治疗糖尿病肾病、高血压肾病、高血压、糖尿病并发症等疾病中的应用，以及在治疗各种疾病过程中由于晶型影响而使药物在生物体内血药浓度提高并发挥治疗作用。
【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利申请200810227626.0的分案申请，原申请200810227626.0的申请日为2008年11月28日，其名称为“硝克柳胺化合物五种晶型、其制法和其药物组合物与用途”。
本专利技术涉及硝克柳胺化合物的五种晶型物质作为药物原料；涉及含有硝克柳胺原料药五种晶型物质的制备方法；涉及使用五种晶型纯品及不同比例混晶样品作为药物原料活性成分制备开发的各种药物及其药物组合物；此外，本专利技术还涉及利用硝克柳胺晶型样品作为药物原料在治疗糖尿病肾病、高血压肾病、高血压、糖尿病并发症等疾病中的应用，以及在治疗各种疾病过程中由于晶型影响而使药物在生物体内血药浓度提高并发挥治疗作用。
技术介绍
硝克柳胺（化学名：3-(3’-羧基-4’-羟基苯胺羰基)-6-硝基-7-羟基-8-甲基香豆素；英文名：3-(3’-carboxy-4’-hydroxy-anilino-carbo-)-6-nitro-7-hydroxy-8-methyl-coumarin），化合物结构如下 硝克柳胺化合物结构 在中国专利CN1207392A（公开号）中记载了中国医学科学院药物研究所专利技术的“维甲酰香豆素类化合物及其制备方法和含化合物的药物组合物”[1]。其中，涉及了硝克柳胺及其衍生物的制备方法，以及含有这类化合物的药物组合物。 在中国专利CN1506359A（公开号）和CN1829506（公开号）中记载了中国医 学科学院药物研究所专利技术的“新的香豆素酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途”[2,3]。其中，涉及了硝克柳胺及其衍生物的制备方法，以及含有这类化合物的药物组合物在作为肾保护、高血压、心脑血管疾病、II型糖尿病、肿瘤、癌前变以及水肿药物中的应用。 在中国专利CN11955175A（公开号）中记载了中国医学科学院药物研究所专利技术的“香豆素衍生物及其制法和药物组合物与用途”[4]。其中，涉及了硝克柳胺及其衍生物的制备方法，以及含有这类化合物的药物组合物在治疗慢性肾衰、糖尿病、高血压和心脑血管疾病以及肝硬化和前列腺肥大药物中的应用。
技术实现思路
本专利技术目的之一：提供硝克柳胺样品的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型与晶V型等五种固体物质存在形式。 本专利技术目的之二：提供硝克柳胺样品的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型与晶V型等五种固体物质的制备工艺方法。 本专利技术目的之三：提供含有硝克柳胺的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型及晶V型的晶型纯品作为药物原料，或使用上述五种晶型样品按不同比例配比制成混合晶型的药物原料，在用于治疗糖尿病肾病、高血压肾病、高血压、糖尿病并发症等疾病过程中，由于固体物质的晶型差异而提高药物发挥治疗作用时所产生的生物体内血药浓度变化。 本专利技术目的之四：提供含有硝克柳胺的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型纯品、或含有由上述五种晶型按任意不同配比获得的混合晶型样品作为药物原料，并混有一种或多种药用赋形剂的组合物，制成的片剂、胶囊、丸剂、针剂及各种缓、控释制剂等不同药物制剂形式。 本专利技术目的之五：提供硝克柳胺晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型纯品及混晶型样品作为固体药物的活性成分原料，用于治疗糖尿病肾病、高血压肾病、高血压、糖尿病并发症等各类疾病的药物及其组合物。 为了完成本专利技术之目的，可采用如下技术方案： 硝克柳胺晶I型样品的形态特征： 1.硝克柳胺晶I型固体物质，其特征在于当使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有三斜晶系对称性，空间群为P1，晶胞参数值为α＝98.95°，β=116.03°，γ＝99.98°。在晶I型固体样品中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有N,N’-二甲基甲酰胺（或称DMF）(CH3)2NCHO的结晶溶剂分子存在。晶态下1个不对称单位中含有4个相同的硝克柳胺化合物分子和5.5个DMF分子，硝克柳胺与有N,N’-二甲基甲酰胺分子比例为4.0:5.5。图1给出硝克柳胺样品分子结构图，图2给出硝克柳胺分子立体结构投影图，图3给出硝克柳胺晶I型样品的分子晶胞堆积投影图。表1给出非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表2给出成键原子的键长值，表3给出成键原子的键角值。 表1硝克柳胺晶I型样品的非氢原子坐标参数（相对坐标） 表2硝克柳胺晶I型样品的成键原子键长值表3硝克柳胺晶I型样品的成键原子键角值（°） 2.硝克柳胺晶I型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析时（CuKα辐射），表现为衍射峰位置：2-Theta值（°）或d值和衍射峰相对强度：峰高值（Height%）具有如下特征峰值时的晶态固体物质（表4，图4）： 表4硝克柳胺晶I型样品的粉末X射线衍射特征峰值 3.硝克柳胺晶I型固体物质，其特征在于它的DSC图谱中（图5）存在一个吸热峰，转变值在121℃左右，存在一个放热峰，转变值在342℃左右。 4.硝克柳胺晶I型固体物质，其特征在于它的红外吸收光谱（图6）在3564.6、3341.8、3296.2、3084.9、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1621.7、1557.0、1536.1、1486.8、1444.4、1385.3、1313.6、1302.0、1286.3、1238.7、1196.5、1117.8、1071.4、1016.6、965.1、912.5、849.9、830.5、791.1、763.7、746.9、727.1、674.7、620.8、578.9、557.7、527.6、508.4、460.0、436.8cm－1处有吸收峰，其中3341.8、3296.2、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1557.0、1385.3、1302.2、1238.7、1196.5、912.5、849.9、791.1、620.8、436.8cm－1峰为硝克柳胺晶I型固体物质的主要特征吸收峰。 硝克柳胺晶II型样品的形态特征： 1.硝克柳胺晶II型固体物质，其特征在于当使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有单斜晶系对称性，空间群为P21，晶胞参数值为α＝90°，β=87.77°，γ＝90°，在晶II型固体样品中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有一定比例的二甲胺(CH3)2NH结晶溶剂和H2O结晶水分子存在。晶态下1个不对称单位中含有2个相同的硝克柳胺化合物分子和0.5个二甲胺和0.5个结晶水分子组成，硝克柳胺与二甲胺和结晶水的分子比例为2.0:0.5:0.5。图7给出硝克柳胺晶II型样品的分子晶胞堆积投影图。表5给出硝克柳胺晶II型样品非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表6给出硝克柳胺晶II型样品成键原子的键长值，表7给出硝克柳胺晶II型样品成键原子的键角值。 表5硝克柳胺晶II型样品的非氢原子坐标参数（相对坐标） 表6硝克柳胺晶II型样品的成键原子键长值 表7硝克柳胺晶II型样品的成键原子键角值 2.硝克柳胺晶II型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍本文档来自技高网...
【技术保护点】
硝克柳胺的晶I型，其特征在于，当使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有三斜晶系对称性，空间群为P1，晶胞参数值为α＝98.95°，β=116.03°，γ＝99.98°；在晶I型固体样品中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有的结晶溶剂分子存在。
【技术特征摘要】
1.硝克柳胺的晶I型，其特征在于，当使用单晶X射线衍射进行结构分析
时，表现为具有三斜晶系对称性，空间群为P1，晶胞参数值为α＝98.95°，β=116.03°，γ＝99.98°；在晶I型固体样品
中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有的结晶溶剂分子存在。
2.根据权利要求1的硝克柳胺晶I型，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分
析采用CuKα辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2-Theta值（°）或d值和衍射峰相对强度：峰高值（Height%）具有如下特征峰值：
3.根据权利要求1－2中任一硝克柳胺晶I型，其特征在于，其DSC图谱中
存在一个吸热峰，转变值在121℃，存在一个放热峰，转变值在342℃。
4.根据权利要求1－2中任一硝克柳胺晶I型，其特征在于，其红外吸收光谱
在3341.8、3296.2、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1557.0、1385.3、1302.2、
\t1238.7、1196.5、912.5、849.9、791.1、620.8、436.8cm－1峰为硝克柳胺晶I型固
体物质的主要特征吸收峰。
5.一种硝克柳胺的混合晶型，其特征在于，含有权利要求1-4中任一项的晶I
型。
6.一种硝克柳胺的原料药，含有权利要求1-4中任一项的晶I型或权利要求
5的混合晶型。
7.一种药物组合物，含有有效剂量的...
【专利技术属性】
技术研发人员：吕扬，陈晓光，谢平，张丽，王诚，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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