使用乙酰透明质酸的治疗方案制造技术

本发明专利技术概括地涉及治疗剂、尤其是化疗领域。更具体地，本发明专利技术提供了可以降低化疗剂的毒性或增强化疗剂的效能的治疗策略。本发明专利技术也包括组合物，治疗和预防方法。

【技术实现步骤摘要】
本分案申请是基于申请号为200680035079.5，申请日为2006年7月27日，专利技术名称为“使用乙酰透明质酸的治疗方案”的原始中国专利申请的分案申请。专利技术背景专利
本专利技术概括地涉及治疗剂领域，更具体地，涉及用作治疗剂的化疗剂和制剂。更具体地，本专利技术提供了可以降低治疗剂的毒性或增强治疗剂的效能的治疗策略。本专利技术也包括组合物、治疗和预防方法以及治疗方案。现有技术本说明书中对任意现有技术的参改不视为且不应视为承认或任何形式的提示：现有技术构成任意国家普通的一般知识的一部分。药物毒性是治疗性化合物给药的主要限制。为了在病理部位处和内部达到和维持活性药物物质的治疗浓度，必须施用高剂量的化疗剂。系统毒性经常是最终的结果，因此在减轻系统毒性的尝试中，临床医生会施用亚适量的治疗剂，其中治疗活性的药物剂量和无毒的药物剂量之间存在复杂平衡。作为该妥协的、但是平衡的用药法的结果，患者中经常可以获得亚适量的给定治疗化合物的治疗血清水平。观察到的毒性可能导致给药频率、给药数量或给药周期数目的限制。与显著毒性有关的一种这样的治疗物质的实例是盐酸依立替康(CPT-11;Camptosar.CPT-11)，它是喜树碱（最初从喜树分离出来的一种具有抗肿瘤活性的植物生物碱）的一种水溶性衍生物。CPT-11具有广谱的抗肿瘤活性，且已经证实可以有效地治疗难治的结肠直肠癌，为此已经在世界范围内批准了CPT-11的化疗。在CPT-11化疗过程中，主要剂量限制毒性是延迟的腹泻和骨髓抑制。骨髓抑制是一种其中骨髓活性降低的状况。该状况会导致更少的红细胞、白细胞和血小板，这通常显示为降低的免疫系统和对原发和继发细菌和/或真菌感染的更高患病率。骨髓抑制的持续时间可以部分地受粒细胞集落刺激因子给药的控制，但是该治疗方案代表高成本的治疗以及对于患者而言侵害性且长期的住院。腹泻会影响生命质量，当与骨髓抑制并发时，会威胁生命。CPT-11在体内会被肝羧酸酯酶转化，形成有活性的代谢物SN-38，即拓扑异构酶I的一种有效抑制剂，DNA复制和转录过程中的一种关键的核酶。在肝中，SN-38的一部分会经历UDP-葡萄糖醛酸转移酶系统的葡萄苷酸化的随后解毒，形成无活性的SN-38G。胆汁分泌代表CPT-11和它的代谢物的主要消除途径。SN-38G在肠中通过细菌或组织β-葡糖醛酸糖苷酶介导的对SN-38的切割而去轭合后，导致对肠的局部刺激和毒性(Takasuna等Cancer Res56:3752-3757,1996)。从肠中，CPT-11和它的代谢物也可以通过肠细胞重吸收，并形成肠肝再循环环路(Takasuna等1996同上)。因此，尽管目前可以得到治疗剂，其在最佳剂量施用时，能治疗疾病，例如癌症，病原体感染，疼痛的治疗，胃肠障碍，和神经学病症以及许多其它的病症，仍然需要能减少虚弱副作用和/或促进特别有效形式的治疗剂的产生的组合物和治疗策略。
技术实现思路
在本说明书中，除非上下文另有要求，词语“包含”或变体例如“包括”，应当理解为包括所述元素或整体、或元素或整体的组，但是不排除任何其它的元素或整体，或者元素或整体的组。本专利技术部分地基于下述测定，即透明质酸（在本文中也称作乙酰透明质酸或HA、或它的化学修饰的衍生物）调控酶的水平或活性，所述酶产生治疗剂的有毒代谢物或它们的前药形式，或产生更有效形式的治疗剂。另外，乙酰透明质酸或HA、或它的化学修饰的衍生物可以调控负责这些药物或它们的代谢物的再吸收、运输和排泄的蛋白。因此，提出了同时或以任意次序连续地施用HA和治疗剂。所述治疗剂可以是抗癌剂、抗病原体剂或表现或赋予有益治疗效果的任意治疗剂，例如在糖尿病、神经学病症、疼痛处理和胃肠障碍的治疗中。″有益治疗效果″包括疾病或病症的一种或多种症状的改善。术语″化疗剂″不应理解为将该试剂限制为任意特定类型的试剂(例如仅仅抗癌剂)。应当广义地理解为覆盖化学或蛋白性质的任意治疗剂。术语″化疗剂″和″治疗剂″在本文中视作同义词，并互换使用。本专利技术令人惊奇地证实，包含特别低分子量HA作为用于治疗疾病的制剂的组分导致胃肠道中毒性水平的降低，同时改变药物的药效学，其中最终结果是循环中毒性药物或它们的代谢物的减少。因此，本专利技术提供了一种治疗方法，其包含施用包含乙酰透明质酸(HA)和治疗剂的制剂，其中所述制剂或其组分会调控β-葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，降低胃肠毒性。本专利技术的另一个方面提供了一种治疗方法，其包含施用包含乙酰透明质酸(HA)和治疗剂的制剂，其中所述制剂或其组分调控药物转运蛋白的活性，这样的阳离子交换蛋白称作cMOAT，它导致毒性药物或它们的代谢物的降低的循环水平；即具有降低的骨髓毒性的最终治疗效果的临床表现。更具体地，所述治疗方法包含施用制剂，其中调控β-葡糖醛酸糖苷酶在消化道中的生物活性。在一个具体的实施方案中，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量是约1kDa至约1000kDa。在另一个具体的实施方案中，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量是约1kDa至约100kDa。在另一个具体的实施方案中，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量是约350Da至约10kDa。另一个具体的实施方案包括，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量是约350Da至约5kDa。在另一个具体的实施方案中，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量是约350Da至约2kDa。更具体地，所述治疗方法包含施用制剂，所述的制剂包含分子量约350-9500Da的乙酰透明质酸(HA)和降低胃肠道中毒性水平的治疗剂，其中所述HA调控胃肠道中β-葡糖醛酸糖苷酶的活性。更具体地，所述治疗方法包含施用制剂，其包含:(i)平均分子量约10kDa的乙酰透明质酸(HA);和(ii)平均分子量约860kDa的乙酰透明质酸(HA),和(iii)治疗剂,其中所述制剂调控β-葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，降低胃肠毒性。更具体地，所述治疗方法包含施用制剂，其包含:(i)平均分子量约2kDa的乙酰透明质酸(HA);和(ii)平均分子量约860kDa的乙酰透明质酸(HA),和(iii)治疗剂,其中所述制剂调控β-葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，降低胃肠毒性。更具体地，在施用所述治疗剂之前或之后施用HA。更具体地，在施用所述治疗剂之前施本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包含平均分子量为约350Da至约10kDa的乙酰透明质酸(HA)和治疗剂，其中所述治疗调控β‑葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，降低胃肠毒性。

【技术特征摘要】
2005.07.27 US 60/703,1481.一种治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包含平均分子量
为约350Da至约10kDa的乙酰透明质酸(HA)和治疗剂，其中所述治疗
调控β-葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，降低胃肠毒
性。
2.权利要求1的制剂，其中所述乙酰透明质酸组分的平均分子
量为约1kDa至约10kDa。
3.权利要求1的制剂，其中所述乙酰透明质酸组分的平均分子
量为约1kDa至约5kDa。
4.权利要求1的制剂，其中所述乙酰透明质酸组分的平均分子
量为约1kDa至约2kDa。
5.根据权利要求1治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包含
分子量为约350-9500Da的乙酰透明质酸(HA)和降低胃肠道中的毒性
水平的治疗剂，其中所述HA调控胃肠道中β-葡糖醛酸糖苷酶的活性。
6.治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包含：
(i)平均分子量350Da至90kDa的乙酰透明质酸(HA);和
(ii)平均分子量750kDa至2000kDa的乙酰透明质酸(HA),和
(iii)治疗剂,
其中所述制剂调控β-葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂
相比，降低胃肠毒性。
7.根据权利要求6的治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包含：
(i)平均分子量350Da至10kDa的乙酰透明质酸(HA);和
(ii)平均分子量750kDa至2000kDa的乙酰透明质酸(HA),和
(iii)治疗剂,
其中所述制剂调控β-葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂
相比，降低胃肠毒性。
8.根据权利要求7的制剂，其包含:
(i)平均分子量350Da至10kDa的乙酰透明质酸(HA);和
(ii)平均分子量750kDa至1000kDa的乙酰透明质酸(HA),和
(iii)治疗剂,
其中所述制剂调控β-葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂
相比，降低胃肠毒性。
9.根据权利要求6的治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包
含：
(i)平均分子量约10kDa的乙酰透明质酸(HA);和
(ii)平均分子量约860kDa的乙酰透明质酸(HA),和
(iii)治疗剂,
其中所述制剂调控β-葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂
相比，降低胃肠毒性。
10.根据权利要求7的治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包
含：
(i)平均分子量约2kDa的乙酰透明质酸(HA);和
(ii)平均分子量约860kDa的乙酰透明质酸(HA),和
(iii)治疗剂,
其中所述制剂调控β-葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂
相比，降低胃肠毒性。
11.权利要求6的方法，其中在施用所述治疗剂之前或之后施用

\tHA。
12.权利要求6的方法，其中在施用所述治疗剂之前施用HA。
13.权利要求6的方法，其中在施用所述治疗剂之后施用HA。
14.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中口服施用HA。
15.权利要求9的方法，其中口服施用平均分子量约10kDa的HA。
16.权利要求10的方法，其中口服施用平均分子量约2kDa的HA。
17.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中全身施用HA。
18.根据权利要求9或10的方法，其中全身施用平均分子量约
860kDa的HA。
19.用于治疗癌症的权利要求9或10的方法。
20.权利要求1-5和10-14中任一项的方法，其中所述治疗剂
是β-葡糖醛酸糖苷酶的底物。
21.权利要求1和6-10中任一项的方法，其中所述治疗剂含有葡
萄糖醛酸苷部分。
22.权利要求1和6-10中任一项的方法，其中所述治疗剂被代谢，
形成葡萄糖醛酸苷轭合物。
23.权利要求21和22中任一项的方法，其中所述葡萄糖醛酸苷

\t选自：吗啡-3-葡萄糖醛酸苷,吗啡-6-葡萄糖醛酸苷,石胆酸葡萄糖
醛酸苷,雌酮-3-葡萄糖醛酸苷,维甲酰葡萄糖醛酸苷,imboxyl-β
-D-葡萄糖醛酸苷,多柔比星葡萄糖醛酸苷,雄烷二醇葡萄糖醛酸苷
和对乙酰氨基酚葡萄糖醛酸苷。
24.权利要求1和6-13中任一项的方法，其中所述治疗剂是选自
下述的化疗剂：化疗化合物，包括抗代谢物,抗肿瘤抗生素,有丝分
裂抑制剂,甾族化合物,激素,烷化剂,氮芥,亚硝基脲,激素激
动剂和微管抑制剂。
25.权利要求24的方法，其中所述治疗剂是选自下述的化疗剂：
柔红霉素,道诺霉素,更生霉素,多柔比星,表柔比星,伊达比星,
依索比星,博来霉素,马磷酰胺,异磷酰胺,阿糖胞苷,双氯乙基硝
基脲,白消安,丝裂霉素C,放线菌素D,光辉霉素,泼尼松,羟孕
酮,睾酮,他莫昔芬,达卡巴嗪,丙卡巴肼,六甲蜜胺,五甲蜜胺,
米托蒽醌,安吖啶,苯丁酸氮芥,甲基环己基硝基脲,氮芥,美法
仑,环磷酰胺,6-巯基嘌呤,6-硫鸟嘌呤,阿糖胞苷,5-氮杂胞苷,
羟基脲,脱氧柯福霉素,4-羟基过氧环磷酰胺,5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·J·布朗，
申请(专利权)人：阿尔卡米亚肿瘤学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU