本文中提供包含单臂抗c-met抗体的药物配制剂及其用途，其中所述抗c-met抗体包含：包含序列KSSQSLLYTSSQKNYLA（SEQ ID NO：1）的HVR-L1，包含序列WASTRES（SEQ ID NO：2）的HVR-L2，包含序列QQYYAYPWT（SEQ ID NO：3）的HVR-L3，包含序列GYTFTSYWLH（SEQ ID NO：4）的HVR-H1，包含序列GMIDPSNSDTRFNPNFKD（SEQ ID NO：5）的HVR-H2，和包含序列ATYRSYVTPLDY（SEQ ID NO：6）的HVR-H3。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本文中提供包含单臂抗c-met抗体的药物配制剂及其用途，其中所述抗c-met抗体包含：包含序列KSSQSLLYTSSQKNYLA（SEQ?ID?NO：1）的HVR-L1，包含序列WASTRES（SEQ?ID?NO：2）的HVR-L2，包含序列QQYYAYPWT（SEQ?ID?NO：3）的HVR-L3，包含序列GYTFTSYWLH（SEQ?ID?NO：4）的HVR-H1，包含序列GMIDPSNSDTRFNPNFKD（SEQ?ID?NO：5）的HVR-H2，和包含序列ATYRSYVTPLDY（SEQ?ID?NO：6）的HVR-H3。【专利说明】抗C-MET抗体配制剂对相关申请的交叉引用本申请要求2011年6月30日提交的美国专利申请61/503，513的优先权，通过述及将其完整内容完整收入本文。序列表本申请含有序列表，已经以ASCII格式经EFS-WEB提交且通过述及完整收入本文。2012年2月16日创建的所述ASCII拷贝命名为P4690R1W0.txt，并且大小为22，553个字节。专利
本文中提供包含抗c-met抗体的药物配制剂及其用途。专利技术背景将赋形剂添加至药物配制剂以帮助稳定活性化合物。赋形剂与活性化合物的相容性对于药物配制剂的品质和稳定性是至关重要的。在赋形剂在稳定活性化合物中是重要的同时，赋形剂可引起问题:赋形剂可降解且因此丧失其稳定机制，或者它可生成与活性化合物相互作用的降解物。其中的活性化 合物为多肽(例如抗体)的药物配制剂可造成特殊的问题，因为多肽一般比传统的有机和无机分子更大且更复杂(例如，在复杂的三维结构之外，多肽还拥有多种官能团)。另外，对于多肽保留生物学活性，药用多肽配制剂必须至少保持多肽核心氨基酸序列构象整体的完整性，同时维持药学多肽配制剂的物理和化学稳定性。赋形剂在水溶液中一般是稳定的；然而，药用多肽配制剂中的赋形剂能与多肽相互作用而在配制剂中经历降解，而且能阻止蛋白质的稳定化，或者降解物能与多肽相互作用而造成挑战(诸如活性的损失)。因此，评估药物配制剂的非活性成分和多肽活性剂的相互作用对于确保化学和物理稳定性是至关重要的。聚山梨酯是用于针对界面诱导的聚集和表面吸附稳定活性化合物的非离子型表面活性剂。聚山梨酯针对多种压力可以是有效的，诸如搅动(例如摇动或搅拌)，冷冻/融化，和冻干。在药用多肽配制剂中，聚山梨酯最小化对表面的吸附且降低空气-液体界面表面张力及因此降低蛋白质变性速率。药物配制剂中聚山梨酯的损失可导致配制剂的不稳定性。而且，聚山梨酯可因氧化和水解而降解，这可导致药物配制剂中聚山梨酯的表观浓度随长贮存期而降低。聚山梨酯(例如聚山梨酯20)可被切割而生成降解物(例如游离月桂酸和山梨聚糖聚氧乙烯侧链)。这些聚山梨酯降解物的表面活性不如未降解聚山梨酯，因此药物配制剂的化学和物理稳定性可能受损。而且，一些聚山梨酯降解物是不溶性的，而且如果它们没有被完整聚山梨酯溶解的话，即如果降解聚山梨酯20:完整聚山梨酯20比率太高的话，可形成颗粒。聚山梨酯降解的速率和程度受到活性化合物的化学和物理特性影响，而且聚山梨酯的稳定能力可以在包含不同活性化合物的不同药物配制剂之间变化。特别地，由于蛋白质配制剂中包括聚山梨酯来稳定蛋白质，因此药用多肽配制剂中聚山梨酯浓度的降低和降解物分子的积累对于蛋白质稳定性而言是潜在关注的。已经报告了众多祀向HGF/c-met途径的分子。这些分子包括c_met的胞外域的一部分和抗c-met抗体诸如US5, 686, 292,Martens,T.et al.,Clin.Cancer Res.12(20Pt.1):6144 (2006) ；US6, 468，529 ；W02006/015371 ；W02007/063816 ;和 W02010/045345 中记载的那些。二价形式的抗c-met抗体显示出促进c-met 二聚化且导致活化(激动功能),而相反，单价抗体显示出抑制c-met活性(拮抗功能)。对于治疗需要拮抗功能的病理状况，抗c-met抗体的二价性可导致不想要的激动效应，且因此要求单价性状来确保抗c-met抗体结合靶来治疗病理状况时的拮抗活性。Fab片段和单臂抗体是单价抗体的例子。单臂抗体一般具有比Fab更长的半衰期。然而，因为单臂抗体包含单一轻链和单一重链(以及另外的Fe区)，如果单臂抗体结构没有得到稳定化，那么多肽能潜在形成具有两条重链和两条轻链的二价抗体。包含抗c-met抗体的药物配制剂中单价抗体聚集(形成多聚体和寡聚体)和/或维持单价结构失败可导致不想要的激动效应。最小化药物配制剂中的抗c-met抗体聚集因而是特别重要的。因此，尽管靶向HGF/c-met途径的分子有显著进步，仍然需要最小化cnet抗体聚集的稳定的药物配制剂。通过述及完整收录本文中引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物。专利技术概述本文中提供药物配制剂包含抗c-met抗体。在一些实施方案中，该药物配制剂为液体药物配制剂。在一些实施方案中，该药物配制剂为稳定的药物配制剂。在一些实施方案中，该药物配制剂为稳定的液体药物配制剂。在一些实施方案中，该抗c-met抗体为拮抗性抗c-met抗体。例如，本文中提供药物配制剂包含:(a)抗c-met抗体；(b)pH5.0-5.4的组氨酸缓冲剂；(c)糖类；和⑷聚山梨酯，其中该聚山梨酯以大于0.02%w/v存在。在任何配制剂的一些实施方案中，该抗c-met抗体包含:包含序列KSSQSLLYTSSQKNYLA (SEQ ID NO:1)的 HVR-L1，包含序列 WASTRES (SEQ ID NO:2)的HVR-L2，包含序列 QQYYAYPWT (SEQ ID NO:3)的 HVR-L3，包含序列 GYTFTSYWLH (SEQ IDNO:4)的 HVR-H1，包含序列 GMIDPSNSDTRFNPNFKD (SEQ ID NO:5)的 HVR-H2，和包含序列ATYRSYVTPLDY (SEQ ID NO:6)的HVR-H3。在一些实施方案中，该抗c-met抗体包含(a)包含序列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWLHWVRQAPGKGLEWV GMIDPSNSDTRFNPNFKDRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAT YRSYVTPLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:19)的重链可变域和(b)包含序列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLYTSSQKNYLAWYQQKPGKAP KLLIYffASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTI SSLQPEDFATYYCQQYYAYP WTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:20)的轻链可变域。在一些实施方案中，该抗c-met抗体包含单一抗原结合臂且包含Fe区,其中该Fe区包含第一和第二 Fe多肽，且其中该第一和第二 Fe多肽存在于复合物中。在一些实施方案中，该第一和第二 Fe多肽形成与包含所述抗原结合臂的Fab分子相比提高所述抗体片段的稳定性的Fe区。在一些实施方案中，该抗c-met抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ IDNO:19,CHl序列和第一 Fe多肽的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物配制剂，其包含：(a)一种抗c‑met抗体，其中该抗c‑met抗体包含：包含序列KSSQSLLYTSSQKNYLA（SEQ ID NO：1）的HVR‑L1，包含序列WASTRES（SEQ ID NO：2）的HVR‑L2，包含序列QQYYAYPWT（SEQ ID NO：3）的HVR‑L3，包含序列GYTFTSYWLH（SEQ ID NO：4）的HVR‑H1，包含序列GMIDPSNSDTRFNPNFKD（SEQ ID NO：5）的HVR‑H2，和包含序列ATYRSYVTPLDY（SEQ ID NO：6）的HVR‑H3，且其中该抗c‑met抗体包含单个抗原结合臂且包含Fc区，其中该Fc区包含第一和第二Fc多肽，且其中该第一和第二Fc多肽存在于复合物中；(b)pH5.0‑5.4的组氨酸缓冲剂；(c)糖类；和(d)聚山梨酯，其中该聚山梨酯以大于0.02%w/v存在。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B卡巴科夫，刘骏，N皮罗斯，朱青，B德姆勒，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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