利希普坦晶型Ⅱ及其制备方法和用途技术

技术编号:9985472 阅读:151 留言:0更新日期:2014-05-01 10:54
本发明专利技术属于抗心力衰竭药物领域,更具体地说,是涉及利希普坦(lixivaptan)的晶型Ⅱ及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造治疗低钠血症药物中的用途。本发明专利技术利希普坦晶型Ⅱ以2-氯-4-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化,氢化还原,酰基化,水解,酰氯化等反应步骤制得。得到的利希普坦纯度为97.5%。该利希普坦晶型Ⅱ以其粉末X-射线衍射图表征。鉴于该化合物的良好发展前景及药学价值,获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的化合物是重要的。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术属于抗心力衰竭药物领域,更具体地说,是涉及利希普坦(lixivaptan)的晶型Ⅱ及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造治疗低钠血症药物中的用途。本专利技术利希普坦晶型Ⅱ以2-氯-4-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化,氢化还原,酰基化,水解,酰氯化等反应步骤制得。得到的利希普坦纯度为97.5%。该利希普坦晶型Ⅱ以其粉末X-射线衍射图表征。鉴于该化合物的良好发展前景及药学价值,获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的化合物是重要的。【专利说明】利希普坦晶型II及其制备方法和用途
本专利技术属于抗心力衰竭药物领域,更具体地说,是涉及利希普坦(Iixivaptan)或式(I )的N_ 苯并二氣杂卓-10-基擬基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的晶型II及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造治疗低钠血症药物中的用途。
技术介绍
精氨酸加压素(AVP)又称后叶加压素、抗利尿激素,是由下丘脑产生和垂体释放的一种9肽环状激素,通过与不同的AVP受体亚型结合产生抗利尿、收缩血管、加强记忆、参与体温和免疫调节、参与社会行为调节等不同的生理作用。AVP受体属于G-蛋白偶联受体,根据传导机制的不同分为3种亚型:Vla、Vlb和V2受体。Vla受体主要分布于血管平滑肌细胞、血小板、肾上腺皮质和子宫肌层等部位,主要介导血管收缩、血小板聚集及子宫收缩。Vlb受体主要分布于垂体前叶,介导ACTH释放;V2受体位于肾脏集合管细胞,主要参与调节集合管对水的通透性。AVP参与了雷诺氏综合征、痛经、早产、促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱、抑郁症、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症等疾病的过程,因此,AVP受体拮抗剂一直是世界范围内研究的热点。人们开发AVP受体拮抗剂的兴趣开始于20世纪60年代初肽类AVP受体拮抗剂的开发。然而,这些肽类化合物生物半衰期短,口服生物利用度低,虽然在动物实验中有拮抗作用,但对人体的AVP受体拮抗活性较弱,很难作为理想药物进一步开发。从1991年第一个非肽类AVP受体拮抗剂0PC-21268在日本发现以来,一系列非肽类AVP受体拮抗剂相继问世,其中考尼伐坦、莫扎伐普坦、托伐普坦已陆续在国外获批上市。这些非肽类化合物比先前的肽类化合物具有更 好的生物利用度和较长的生物半衰期。因此,寻找高效的非肽类AVP受体拮抗剂一直是药学工作者的工作重点。利希普坦(Lixivaptan, I)是由美国惠氏(wyeth)公司研发的一种非肽类口服选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂,化学名为N-苯并二氮杂卓-10-基羰基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。临床研究表明,与传统利尿剂相比,利希普坦在用于治疗充血性心力衰竭(CHF)、肝硬化并发低钠血症和抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)病人时,其在提高自由水清除率的同时并不影响肾钠的排出,也不会激活神经内分泌系统,并具有较高的安全性和耐受性。利希普坦对V2受体的选择性高于2009年5月美国FDA批准的托伐普坦,已在美国完成治疗低钠血症的III期临床研究,处于预注册阶段。文献(Journalof medicinal chemistry, 1998,41 (14): 2442-2444.)报道利希普坦有两条合成路线,路线一是以10,11-二氢-5H-吡咯并 苯并二氮杂卓(2)为原料,依次与2-氯-4-硝基苯甲酰基和5-氟-2-甲基苯甲酰基对接,制得I ;路线二是先将2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯(5 )和5-氟-2-甲基苯甲酰氯(7 )对接,经水解,酰氯化等反应制得2-氯-4-苯甲酰氯(10),再与2反应制得I。由于原料2价格昂贵,路线一以2为起始原料,经多步反应,其利用率较低,生产成本较高。因此本研究参考路线二,以2-氯-4-硝基苯甲酸(3)为起始原料,经酯化,氢化还原,酰基化,水解,酰氯化等反应制得10 ;10再与2经N-酰基化反应制得I。I的合成路线如下。【权利要求】1.一种利希普坦的晶型II,其特征在于:所述晶型X-射线粉末衍射特征吸收峰(2 Θ角)值为:5.160,10.260,10.980,12.580,15.380,17.480,18.460,19.300,19.620,20.280,20.540,20.840,21.400,22.660,23.780,24.860,25.240,26.540,27.480,28.420,29.440,45.220,45.720;所述2 Θ角的单位为度,误差为±0.2。2.如权利要求1所述的利希普坦晶型II的制备方法,其特征在于:将利希普坦加入二氯甲烷-丙酮等体积混合液,加热至40°C搅拌溶解,自然冷却至室温,析出固体,过滤,干燥,即得利希普坦晶型II。3.如权利要求2所述的利希普坦晶型II的制备方法,其特征在于:将利希普坦加入6-8倍二氯甲烷-丙酮等量混合液,所述倍数为体积-质量比,单位为mL/g。4.一种药物组合物,其特征在于:包含作为活性成分的如权利要求1所述的利希普坦晶型II以及一种或多种可药用的载体。5.如权利要求1所述的利希普坦晶型II在制备治疗低钠血症药物中的用途。【文档编号】C07D487/04GK103755707SQ201310428660【公开日】2014年4月30日 申请日期:2013年9月17日 优先权日:2013年9月17日 【专利技术者】刘登科, 刘颖, 白玫, 穆帅, 张大帅 申请人:天津药物研究院本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:刘登科刘颖白玫穆帅张大帅
申请(专利权)人:天津药物研究院
类型:发明
国别省市:

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