本发明专利技术公开了一种金霉素硫酸氢盐的生产方法，其在金霉素碱、乙醇悬浮液中，滴加配置好的硫酸/乙醇混合液使金霉素碱溶解，过滤后再用乙醇养晶、过滤，再经乙醇洗涤、过滤，最后真空干燥得到金霉素硫酸氢盐；本发明专利技术制备方法简化了操作程序、缩短了生产周期、使用单一溶媒便于溶媒的回收套用，并且降低了生产成本、提高了安全生产性、收率和产品质量。本发明专利技术制得的金霉素硫酸氢盐收率高，效价高，溶媒残留低，稳定性好。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，其在金霉素碱、乙醇悬浮液中，滴加配置好的硫酸/乙醇混合液使金霉素碱溶解，过滤后再用乙醇养晶、过滤，再经乙醇洗涤、过滤，最后真空干燥得到金霉素硫酸氢盐；本专利技术制备方法简化了操作程序、缩短了生产周期、使用单一溶媒便于溶媒的回收套用，并且降低了生产成本、提高了安全生产性、收率和产品质量。本专利技术制得的金霉素硫酸氢盐收率高，效价高，溶媒残留低，稳定性好。【专利说明】
本专利技术涉及。
技术介绍
金霉素为金色链霉菌(Streptomyces aureofaciens)生物合成的活性成分,为四环素类抗生素。盐酸金霉素为金霉素的盐酸盐，作为人用药物主要用于治疗结膜炎和沙眼，作为兽用药现主要用于治疗牲畜的伤寒、白痢等疾病，也可作为牲畜促生长剂。近年来随着畜牧业的进一步发展，盐酸金霉素的市场需求量不断扩大。与盐酸金霉素相比，金霉素硫酸氢盐(Chlortetracycline Bisulfate)的水溶性非常好，因而具有更高的药用价值。金霉素硫酸氢盐的水混合液非常澄清，不含有堵塞饮用水设备狭小孔隙和皮下注射器等的小颗粒，金霉素硫酸氢盐特别适用于给家禽和其他动物注射和口服给药。由Boehringer Ingelheim公司生产的金霉素(金霉素硫酸氢盐)沙尔麦特(磺胺二甲嘧啶硫酸氢盐)可溶性粉末，它易溶于水并且可口，即使动物食欲减退时，也能令其服用含该药品的饮用水。金霉素沙尔麦特可溶性粉末可用于预防和治疗猪细菌性肠炎、在动物有萎缩性鼻炎时亦有助于维持其体重的增加、有助于颈部脓肿发生率的降低。服药期间，不能使用其它四环素或磺胺类药物。宰杀供人类食用前15天，应停止给药。关于金霉素硫酸氢盐的制备方法，国内没有文献报道，国外报道亦较少。专利CA877949 ((PROCESS FOR PREPARING CHLORTETRACYCLINE BI SULFATE))和专利 GB1223962((IMPROVEMENTS IN OR RELATING TO CRYSTALLINE CHLORTETRACYCLINE BISULFATE》公开了一种金霉素硫酸氢盐的制备工艺，按照下述步骤进行:加入金霉素碱、四氢呋喃，向该悬浮液加入硫酸/四氢呋 喃混合液，将清液倒入另一容器中或过滤去除少量不溶物，然后养晶、过滤、洗涤、干燥得金霉素硫酸氢盐；为了提高收率母液中再加入异丙醇结晶或结晶时加入异丙醇。一方面四氢呋喃属低闪点易燃液体，会生成有爆炸性的过氧化物，给安全生产带来巨大隐患，不利于工业放大生产；另外母液中含有两种溶媒导致溶媒回收成本增加，从而增加制造成本，降低产品的竞争力。专利US2871265 ((PROCESS FOR PREPARING CHLORTETRACYCLINE SULFATE》公开了一种金霉素硫酸盐的制备工艺，按照下述步骤进行:加入金霉素碱、2-乙氧基乙醇，向该悬浮液加入硫酸/2-乙氧基乙醇混合液，过滤去除少量不溶物，然后加入正丁醇或甲醇析晶、养晶、过滤、洗涤、干燥得金霉素硫酸盐。采用2-乙氧基乙醇溶解，加入正丁醇或甲醇析晶的溶析结晶方法，一方面母液中含有两种溶媒导致溶媒回收成本增加，从而增加制造成本，降低产品的竞争力；另一方面由于醇会与金霉素硫酸氢盐相结合生成金霉素硫酸氢盐溶剂化物，产品中会含2-乙氧基乙醇((18%)和正丁醇((15%)或甲醇((7%)的溶媒残留，影响产品质量。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种以单一溶媒乙醇获得金霉素硫酸氢盐的生产方法。本专利技术为达到上述技术目的所采用的技术方案是:，所述的生产方法包括如下步骤:步骤01:溶解、过滤:在溶解罐中加入重量比为0.8~1.6:1的乙醇A、金霉素碱，并常温下滴加重量百分数为20%的硫酸/乙醇B混合液，滴加完毕，控制温度20~30°C搅拌30min，然后过滤；其中所述硫酸/乙醇混合液中乙醇B与硫酸的重量比为0.2~0.4:1 ；步骤02:结晶:过滤完毕，收集滤液于结晶罐，控制温度35~45°C再滴加乙醇C，乙醇C滴加完毕，保温3小时，缓慢降温至10~15°C保温2小时；其中所述乙醇C与步骤02中加入的金霉素碱的重量比为1.6~2.4:1 ;步骤03:过滤:过滤得到滤饼，用乙醇D洗涤滤饼，再过滤得湿粉；步骤04:干燥:将湿粉真空干燥，控制温度40~50°C，真空度-0.07~-0.1OMpa,干燥至干燥失重< 2.0%，得金霉素硫酸氢盐干粉。所述步骤03中的乙醇D与金霉素碱的重量比为3.2~4.8:1。本专利技术的有益效果表现在:I)溶媒残留低:美国药典中规定正丁醇的含量≤15.0%，而采用乙醇作溶媒，乙醇含量只有5~6% ;乙醇和正丁醇同属III类溶媒，且乙醇毒性低于正丁醇。2)成本低:整个工艺过程使用单一溶媒乙醇,便于溶媒的回收、套用，且乙醇价廉易得，可有效地节约成本。3)收率高:从金霉素碱到金霉素硫酸氢盐一次结晶重量收率的可达110%以上；硫酸金霉素结晶母液中所含的金霉素碱易于回收，可进一步提高收率。4)操作简捷:正丁醇为溶媒时,析晶前反应液过滤时易析晶常需加热,过滤速度慢且影响收率；而以乙醇为溶媒时，反应液非常澄清，过滤时不易析晶、常温操作即可、过滤速度也较快。5)产品颗粒均匀，易于过滤、洗涤。6)产品易于干燥:采用正丁醇结晶时，干燥失重很难合格，提高温度干燥后产品又会变红导致鉴别和折干效价项不合格而得不到合格产品；而采用乙醇为溶媒后，产品易于烘干。本专利技术的制备方法简化了操作程序、缩短了生产周期、使用单一溶媒便于溶媒的回收套用，并且降低了生产成本、提高了安全生产性、收率和产品质量。本专利技术制得的金霉素硫酸氢盐收率高，效价高，溶媒残留低，稳定性好。【具体实施方式】为详细说明本专利技术的
技术实现思路
、构造特征、所实现目的及效果，以下结合实施方式详予说明。实施例1在配制罐中加入乙醇8kg,控制温度40°C以下滴加硫酸2kg,滴毕，搅拌IOmin,于常温下保存备用；在溶解罐中加入乙醇8kg、金霉素碱10kg，常温下滴加硫酸/乙醇混合液，滴加完毕，控制温度20°C搅拌30min，然后过滤；过滤完毕，收集滤液于结晶罐，控制温度35°C再滴加乙醇16kg，乙醇滴加完毕，保温3小时，缓慢降温至10°C保温2小时；过滤得到滤饼，用乙醇32kg洗涤滤饼，再过滤得湿粉；湿粉真空干燥，控制温度40°C、真空度-0.07~-0.1OMpa干燥至干燥失重≤2.0%，得得金霉素硫酸氢盐11.5kg,重量收率为115%。产品质量符合美国药典标准；在25±2°〇、冊75±5%储存6个月后，产品质量符合美国药典标准。实施例2 在配制罐中加入乙醇12kg,控制温度40°C以下滴加硫酸3kg,滴毕,搅拌15min,于常温下保存备用；在溶解罐中加入乙醇15kg、金霉素碱10kg，常温下滴加硫酸/乙醇混合液，滴加完毕，控制温度25°C搅拌30min，然后过滤；过滤完毕，收集滤液于结晶罐，控制温度40°C再滴加乙醇20kg，乙醇滴加完毕，保温3小时，缓慢降温至12°C保温2小时；过滤得到滤饼，用乙醇40kg洗涤滤饼，再过滤得湿粉；湿粉真空干燥，控制温度45°C、真空度-0.07~-0.1OMpa干燥至干燥失重≤2.0%，得金霉素硫酸氢盐11.2k本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种金霉素硫酸氢盐的生产方法，其特征在于：其包括如下步骤：步骤01：溶解、过滤：在溶解罐中加入重量比为0.8~1.6：1的乙醇A、金霉素碱，并常温下滴加重量百分数为20%的硫酸/乙醇B混合液，滴加完毕，控制温度20~30℃搅拌30min，然后过滤；其中所述硫酸/乙醇B混合液中硫酸与金霉素碱的重量比为0.2~0.4：1；步骤02：结晶：过滤完毕，收集滤液于结晶罐，控制温度35~45℃再滴加乙醇C，乙醇C滴加完毕，保温3小时，缓慢降温至10~15℃保温2小时；其中所述乙醇C与步骤02中加入的金霉素碱的重量比为1.6~2.4：1；步骤03：过滤：过滤得到滤饼，用乙醇D洗涤滤饼，再过滤得湿粉；步骤04：干燥：将湿粉真空干燥，控制温度40~50℃，真空度?0.07~?0.10Mpa，干燥至干燥失重≤2.0%，得金霉素硫酸氢盐干粉。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张发香，
申请(专利权)人：福建省福抗药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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