阿奇沙坦中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了阿奇沙坦中间体及其制备方法。该制备方法包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物3B与氯甲酸酯混合，进行反应，得到化合物4B即可。本发明专利技术的阿奇沙坦的制备方法杂质较少、反应时间短、工艺收率较高、产物纯度较高，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
阿奇沙坦中间体及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种用于合成抗高血压药物阿奇沙坦(Azilsartan化合物1)的中间体及其制备方法。
技术介绍
阿奇沙坦是最新上市的抗高血压药物，由日本武田制药开发，2012年1月28日在日本获得批准。阿奇沙坦是一种选择性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能够竞争性可逆地阻断血管紧张素与AT1受体的结合，起到降低血压作用，对AT1受体的亲和力是对AT2受体的1万倍以上，由于其并不抑制ACE，故不会影响缓激肽水平，也不会结合并阻断其他与血管调节作用相关的受体或离子通道。阿齐沙坦与人体AT1受体结合能力分别是奥美沙坦和血管紧张素Ⅱ的2倍和30倍。临床研究显示阿奇沙坦疗效优于坎地沙坦酯、缬沙坦和奥美沙坦酯。与利尿药复方抗高血压效果更佳。化合物专利申请号92105152.2描述了阿奇沙坦的制备和治疗用途。具体合成路线如下：化合物2A，即2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯是用于合成坎地沙坦酯的原料，商业上可方便获得。在上述路线中，2-乙氧基-1-[(((2’-羟基胺甲亚胺)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯相当于化合物3A是合成难点。化合物3A的制备方法已描述在出版物J.Med.Chem,1996,39(26):5528-5235、中国专利申请号201010245420等诸多文献中。J.Med.Chem,1996,39(26):5528-5235中是将化合物2A，即2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯在盐酸羟胺、三乙胺作用下，于二甲亚砜中反应60小时制得化合物3A，同时会产生与目标物相当量的化合物6A杂质，反应时间长，杂质多。中国专利（申请号201010245420）中对此进行了改进，将化合物2A与50%羟胺水溶液进行反应，收率最高提至71.7%，但其反应时间非常长，需要24h~40h，反应液HPLC图谱显示酰胺杂质6A：化合物3A：化合物2=5.04：79.66：0，但其它杂质未描述。考虑到以上合成方法的缺陷，有必要对阿奇沙坦的合成方法作深入研究。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中阿奇沙坦的制备方法具有的工艺收率低、杂质多、反应时间长等缺陷，提供一种阿奇沙坦中间体及其制备方法。本专利技术的阿奇沙坦的制备方法杂质较少、反应时间短、工艺收率较高、产物纯度较高，适用于工业化生产。本专利技术提供了一种阿奇沙坦1的制备方法，其包括下列步骤：1）溶剂中，将化合物2B与羟胺混合，进行反应，得到化合物3B即可；2）溶剂中，在碱的作用下，将步骤1）制得的化合物3B与氯甲酸酯混合，进行反应，得到化合物4B即可；3）溶剂中，将步骤2）制得的化合物4B进行环合反应，得到化合物5B即可；4）溶剂中，在碱的作用下，将步骤3）制得的化合物5B进行酯水解反应，得到阿奇沙坦1即可；其中，R为C6~C10的芳基或C1~C4的直链或支链烷基。所述的阿奇沙坦1的制备方法中，步骤1）中，所述的溶剂一般为极性质子溶剂或极性非质子溶剂。所述的极性质子溶剂优选醇溶剂。所述的醇溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选乙醇或异丙醇，最优选乙醇。所述的极性非质子性溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲亚砜（DMSO）。所述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，一般为5~20ml/g化合物2B，优选8~11ml/g化合物2B。所述的羟胺可以以水溶液的形式或固体形式参与反应。当羟胺以水溶液参与反应时，所述羟胺的水溶液的浓度优选10%~50%（质量百分比）。所述的羟胺的摩尔量优选为化合物2B的5~25倍，优选8~15倍。所述的步骤1）的反应中，还可以加入有机碱。所述的有机碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶，优选三乙胺或二异丙基乙基胺。所述的有机碱的摩尔用量优选为化合物2B的0.2~5倍，更优选0.5~1倍。所述的步骤1）的反应温度优选50~110℃，更优选65~100℃，最优选75~95℃。所述的步骤1）的反应进程可通过TLC或HPLC进行监控，一般以化合物2B消失时作为反应的终点。本专利技术可以在5~10小时内达到反应的终点，即，经HPLC检测反应体系中化合物2B消失。较佳地，步骤1）反应结束后还对产物3B进行后处理，以进一步纯化化合物3B。所述的后处理优选包括冷却析晶。所述的冷却的温度优选为10~50℃，优选20~40℃。所述的阿奇沙坦1的制备方法中，步骤2）中，所述的溶剂一般为有机溶剂。所述的有机溶剂优选非质子溶剂。所述的非质子溶剂优选二氯甲烷或氯仿，更优选二氯甲烷。所述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，一般为5~15ml/g化合物3B，优选7~10ml/g化合物3B。步骤2）中，所述的碱优选有机碱。所述的有机碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶，更优选三乙胺、二异丙基乙基胺。所述的碱的摩尔用量优选为化合物3B的1~5倍，更优选1~2倍。步骤2）中，R优选C1~C4的直链或支链烷基。所述的C1~C4的直链或支链烷基优选甲基、乙基或异丙基。所述的C6~C10的芳基优选苯基。步骤2）中，所述的氯甲酸酯的摩尔用量优选为化合物3B的1~3倍，更优选为化合物3B的1~1.5倍。步骤2）中，所述的反应的温度优选10~40℃，更优选20~35℃。步骤2）中，所述的反应的进程可以通过TLC或HPLC进行监控，一般以化合物3B消失时作为反应的终点。本专利技术的反应优选在1.5~2小时内达到终点，即，经HPLC检测化合物3B消失。较佳地，步骤2）反应结束后还对产物4B进行后处理，以进一步纯化化合物4B。所述的后处理优选包括：将反应体系与水混合，依次进行萃取、干燥、过滤、浓缩即可。所述的萃取优选用二氯甲烷。所述的阿奇沙坦1的制备方法中，步骤3）中，所述的溶剂可为本领域此类反应的常用溶剂，优选醇类溶剂、芳香烃类溶剂或者酯类溶剂。所述的醇类溶剂优选乙醇或异丙醇，更优选乙醇。所述的芳香烃类溶剂优选甲苯或二甲苯。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的溶剂的用量为不影响反应的进行即可，一般为5~10ml/g化合物4B。步骤3）中，所述的环合反应的温度优选60~130℃，更优选60~115℃。步骤3）中，所述的环合反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物4B消失时作为反应的终点。所述的环合反应优选在14~15小时内反应达到终点，即，HPLC检测反应体系化合物4B消失。较佳地，步骤3）反应结束后还对产物5B进行后处理，以进一步纯化化合物5B。所述的后处理优选包括：冷却析晶。所述的冷却的温度优选10~30℃。所述的阿奇沙坦1的制备方法中，步骤4）中，所述的溶剂为本领域此类反应的常用溶剂，可以为有机溶剂或水。所述的有机溶剂优选甲醇和/或乙醇等。所述的溶剂的用量为不影响反应的极性即可，一般为2~10ml/g化合物5B。步骤4）中，所述的碱优选碱金属的氢氧化物。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠或氢氧化钾。所述的碱可以以水溶液的形式参与反应。所述的碱的摩尔浓度优选为0.3~5mol/L。所述的碱的摩尔用量优选为化合物5B的1~5倍。步骤4）中，所述的反应的温度优选60~80℃，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿奇沙坦中间体4B的制备方法，其特征在于步骤包括：溶剂中，在碱的作用下，将化合物3B与氯甲酸酯混合，进行反应，得到化合物4B即可；其中，R为C6~C10的芳基或C1~C4的直链或支链烷基。FDA00002183829900011.jpg

【技术特征摘要】
1.一种阿奇沙坦中间体4B的制备方法，其特征在于步骤包括：溶剂中，在碱的作用下，将化合物3B与氯甲酸酯混合，进行反应，得到化合物4B即可；其中，R为甲基或异丙基。2.如权利要求1所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法，其特征在于：所述的碱为有机碱；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶；所述的碱的摩尔用量为化合物3B的1～5倍；所述的氯甲酸酯的摩尔用量为化合物3B的1～3倍。3.如权利要求1所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为10～40℃；所述的反应的时间为1.5～2小时。4.如权利要求3所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为20～35℃。5.如权利要求1所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法，其特征在于：还包括下列步骤：溶剂中，将化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：王小梅，隋强，唐超，刘帅，欧阳群香，时惠麟，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：