一类含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物，具有如下通式：式中R为：本发明专利技术的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物对枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)有明显的抑制作用，因此本发明专利技术的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物可以在制备抗菌药物中应用。本发明专利技术公开了其制法。
【技术实现步骤摘要】
含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物及其制法与其抗菌活性
本专利技术涉及一类新型含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的用途。
技术介绍
过去的几十年中，多药耐药微生物的问题在全球已经达到令人震惊的程度。因此，寻找高效、低副作用的抗微生物感染的新药物成为一个重要和迫切的任务。1，4-苯并二噁烷衍生物是许多药物和天然产物中常见的结构单元，并且有着重要的生物活性，它们可以作为临床医疗阻滞剂，在抗高血压、抗高血糖等疗法中扮演着日益重要的角色。并且近年来，有文献报道，1，4-苯并二噁烷衍生物具有一定的抗菌、抗炎、抗肿瘤的活性。三氮唑是生产酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、沙排康唑等抗真菌药物的重要中间体，由于该类药物具有抗菌谱广、抗真菌活性好、吸收好，尤其适于口服吸收等特点，因此在临床上被广泛使用。因此，对1，4-苯并二噁烷结构进行修饰，形成含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑结构，能增强其抗菌活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新型的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物及其制备方法和用途。本专利技术的技术方案如下：一类新型的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物，它具有如下通式：式中R为：一种制备权利要求1所述的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：步骤1.于50ml乙醇中加入10g1，4-苯并二噁烷-5-羧酸溶解，缓慢滴入3ml浓硫酸，80℃回流，反应10h。反应结束后，蒸干溶剂，加入20ml乙酸乙酯，饱和氯化钠洗涤3次，无水硫酸钠干燥，快速柱层析，得无色透明油状液体1，4-苯并二噁烷-5-羧酸乙酯。步骤2.用20ml乙醇溶解1，4-苯并二噁烷-5-羧酸乙酯，然后加入水合肼(85％)30ml，80℃回流，反应24h。反应结束后，冷却至室温后大量白色固体析出，饱和氯化钠溶液洗涤3次，乙醇洗涤3次除去水合肼，在乙醇中重结晶得白色针状固体，过滤，干燥，得1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酰肼6g。步骤3：1.6gKOH溶于20ml乙醇，加入6g上步得到的酰肼，冰浴搅拌，加入2mlCS2，冰浴反应15h。反应结束后，无水乙醚稀释，抽滤，得白色钾盐6.4g。然后将得到的盐溶于10ml水，加入30ml水合肼(85％)，回流6-7h。反应结束后，冷却至室温，100ml水稀释，盐酸调PH至无固体析出。抽滤，水洗，乙醇重结晶得1，4-苯并二噁烷-5-羧酸三氮唑3.6g。步骤4：用10ml乙醇溶解步骤3所得三氮唑，然后加入几滴冰醋酸，再向反应液中加入等摩尔量的苯甲醛，80℃回流，反应12h。反应结束后，冷却至室温，有大量白色或黄色固体析出，过滤得到产物粗品，将粗品用乙醇重结晶，得到产物，含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物。实验结果表明，本专利技术的新型含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物对细菌具有明显的抑制作用。因此本专利技术的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物可以应用于制备抗菌药物。具体实施方式通过以下实施例进一步详细说明本专利技术，但本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。实施例1：(E)-5-(2，3-二氢[b][1，4]二噁烷-5-基)-4-((4-氟亚苄基)氨基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-巯基的制备用10ml乙醇溶解步骤3所得三氮唑，然后加入几滴冰醋酸，再向反应液中加入等摩尔量的对氟苯甲醛，80℃回流，反应12h。反应结束后，冷却至室温，有大量白色或黄色固体析出，过滤得到产物粗品，将粗品用乙醇重结晶，得到目标化合物。得到白色或浅黄色粉末，产率89％，mp：201-202℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：4.23-4.26(d，J＝8.92Hz，2H)；4.28-4.29(d，J＝3.96Hz，2H)；6.82-6.97(m，2H)；7.24-7.36(m，3H)；7.82(m，2H)；9.78(s，1H)；13.52(s，1H).MS(ESI)：386.40(C17H13FN4O2S，[M+H]+).Anal.CalcdforC17H12FN4O2S：C，57.29；H，3.68；N，15.72％；Found：C，57.22；H，3.61；N，15.69％.实施例2：(E)-5-(2，3-二氢[b][1，4]二噁烷-5-基)-4-((4-氯亚苄基)氨基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-巯基的制备制备方法同实施例1。以对氯苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率76％，mp：207-208℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：4.21-4.24(d，J＝8.22Hz，2H)；4.27-4.30(d，J＝7.38Hz，2H)；6.88-6.94(m，2H)；7.23-7.34(m，3H)；7.86(m，2H)；9.92(s，1H)；13.41(s，1H).MS(ESI)：372.83(C17H13FN4O2S，[M+H]+).Anal.CalcdforC17H12FN4O2S：C，54.77；H，3.51；N，15.03％；Found：C，54.82；H，3.52；N，15.24％.实施例3：(E)-5-(2，3-二氢[b][1，4]二噁烷-5-基)-4-((4-溴亚苄基)氨基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-巯基的制备制备方法同实施例1。以对溴苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率79％，mp：213-215℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：4.22-4.24(d，J＝5.21Hz，2H)；4.25-4.28(d，J＝8.51Hz，2H)；7.04-7.08(m，2H)；7.46-7.51(d，J＝14.72Hz，2H)；7.58(m，2H)；9.98(s，1H)；13.29(s，1H).MS(ESI)：417.28(C17H13BrN4O2S，[M+H]+).Anal.CalcdforC17H12BrN4O2S：C，48.93；H，3.14；N，13.43％；Found：，C，48.88；H，3.13；N，13.29％.实施例4：(E)-5-(2，3-二氢[b][1，4]二噁烷-5-基)-4-((4-甲基亚苄基)氨基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-巯基的制备制备方法同实施例1。以对甲基苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率86％，mp：203-205℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：3.56(s，3H)；4.25-4.27(d，J＝4.67Hz，2H)；4.34-4.37(d，J＝7.85Hz，2H)；6.85-6.89(m，2H)；7.28-7.35(m，3H)；7.76(m，2H)；9.89(s，1H)；13.64(s，1H).MS(ESI)：352.41(C18H16N4O2S，[M+H]+).Anal.CalcdforC18H15N4O2S：C，61.35；H，4.58；N，15.90％；Found：C，61.41；H，4.57；N，15.78％.实施例5：(E)-4-(亚苄基)-5-(2，3-二氢[b][1，4]二噁烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
含1，4‑苯并二噁烷的1，2，4‑三氮唑类衍生物，其特征是它有如下通式：式中R为：FSA00000777564600011.tif,FSA00000777564600012.tif
【技术特征摘要】
1.含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物，其特征是它有如下通式：式中R为：2.一种制备权利要求1所述的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：步骤1.于50ml乙醇中加入10g1，4-苯并二噁烷-5-羧酸溶解，缓慢滴入3ml浓硫酸，80℃回流，反应10h，反应结束后，蒸干溶剂，加入20ml乙酸乙酯，饱和氯化钠洗涤3次，无水硫酸钠干燥，快速柱层析，得无色透明油状液体1，4-苯并二噁烷-5-羧酸乙酯；步骤2.用20ml乙醇溶解1，4-苯并二噁烷-5-羧酸乙酯，然后加入85％水合肼30ml，80℃回流，反应24h，反应结束后，冷却至室温后大量白色固体析出，饱和氯化钠溶液洗涤3次，乙醇洗涤3次除去水合肼，在乙醇中重结晶得白色针状固体，过滤，干燥，得1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酰肼...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱海亮，文晴，汤剑锋，王晓亮，张雁滨，杨雨顺，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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