用于治疗损伤的谷氨酰胺制造技术

一种通过将在药学上可接受的载体中的单剂量的谷氨酰胺给予需要的患者以治疗与组织代谢有关的疾患的方法。还提供用于治疗与组织代谢有关的损伤和用于预防心脏细胞损伤的谷氨酰胺。还提供含有在药学上可接受的载体中的单剂量谷氨酰胺的治疗剂，用于治疗和预防细胞代谢损伤、预防心脏细胞损伤和增加热休克蛋白表达的治疗组合物。还提供通过给予在药学上可接受的载体中的单剂量的谷氨酰胺至需要的部位，以增加热休克蛋白表达的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗损伤的谷氨酰胺本申请是申请号为“200480032925.9”，专利技术名称为“用于治疗损伤的谷氨酰胺”的专利技术专利申请的分案申请。专利技术背景1.
本专利技术涉及损伤的治疗。更具体地说，本专利技术涉及治疗损伤的谷氨酰胺的应用。2.相关领域的描述 为了增强体能和从由于疾患所导致的紧张中恢复，在患者中常使用营养疗法。多次推荐中仅仅包括关于碳水化合物、蛋白质和脂肪在总体膳食中的配比的膳食建议。更为先进的方法是推荐可辅助愈合和增强个体身体状况的关键营养素的补充剂。这样的营养配方可被称为“膳食补充剂”、“功能食品”或“医疗食品(药膳)”。为了配制有效的膳食补充剂和功能或医疗食品，重要的是理解支持关键成分的科学基础。针对膳食修正的有充分根据的建议一旦作出，将可能对身体健康不佳者的康复率产生强有力的影响。经常地，那些认为自己身体好的具有良好营养状况的人实际上在参数和在发生某些疾病的风险的表现这两个方面均有些不尽人意。为了改善心血管功能而开发的膳食补充剂、功能或医疗食品也可作为心脏保护剂而有益于这些人群。在医学上推荐的补充剂方面，多年来人工膳食起着关键的作用。手术后的几天内，典型的情况是患者的胃肠道不能完全地消化食物。在这样的情况下，给予患者包括葡萄糖或精心配比的盐、碳水化合物、氨基酸、脂肪酸和维生素的混合物在内的肠外营养是重要的。即使是在患者停止肠外营养之后，可以经口服或经饲管建立类似组合物的肠内营养，或者可将医疗食品肠内补充剂加到他或她的饮食中，以使患者需要的和接受的营养物的种类和数量达到最优。对于改良的预防、康复和维持疗法的最紧迫的需求是在全球首位致死原因的心血管疾病领域。预计在美国有五分之一的人患心血管疾病。其中，心肌梗死造成了每年50万以上的病例死亡。此外，幸存者面临一定水平的发病率和随之而来的残疾，这影响了他们医疗、社会以及同样重要的经济地位。因此，虽在最初的心肌梗死急性发作中幸存下来，但留给患者多种挑战。这样的患者可留下诸如慢性局部缺血性疾病、充血性心力衰竭或外周血流减少的受损的心血管功能状态。充血性心力衰竭可比其后的心肌梗死更加隐匿地发作。动脉粥样硬化可逐渐减少至心脏的血液循环或未受控制的高血压可使心肌变弱。其它的情况是，可由包括局部缺血、高血压或慢性感染诸多种因素引起的心肌病。不论什么原因，这些心血管疾病的类型可表现类似的临床特征并且引起如同心肌梗死那样的相同的治疗和维持难题。外周血管性疾病与心血管疾病密切相关，由于同样的潜在的原因，动脉粥样硬化可削减流向骨骼肌、脑或肾的血液循环，影响它们的功能。对患有心血管疾病患者有益的营养补充剂也将对这些患者有益。在过去的二十年中，心脏康复已经提供幸存者提高的生活品质。心脏康复计划在继续变化以符合那些受累患者的需求和期望。成功的康复的一个重要方面是在运动训练中逐渐地有计划地增加关注修正现有的心脏风险因子。任何心脏康复计划的最终目标是功能容量的改善、产生活动性(activity-produced)的症状的警示的减少、残疾的减轻和预防后续心血管事件的已知的冠状风险因子的修正，即提供心脏保护。许多患者强烈地感觉到，高品质的生活包括恢复患病前活动的能力(如果完全可能的话)。当一般营养的补充是作为疾病处理方案的部分的治疗的标准模式时，更加专业的营养方案可具有更加明确的和更有力的利益。例如谷氨酰胺由于其能够增加流向肝脏的血流，在治疗的肝脏疾病中是有用的(美国专利号6，001，878)。谷氨酰胺在维持免疫系统上也是有效的。这体现在骨髓移植后的患者的较低水平的感染的研究中，其间他们的肠外营养方案是补充谷氨酰胺(Calder和Yapoobl999)。另一个例子是对心脏具有正性肌力作用和可用作治疗充血性心力衰竭的牛磺酸。在临床试验中，4周的牛磺酸补充导致非常显著地改善呼吸困难、心丨季、爆裂音(crackles)、水肿和纽约心脏协会功能分级(Azuma等1983)。然而，如何使用谷氨酰胺预防心脏损伤或谷氨酰胺在预防或治疗其它疾病上的潜在应用尚未公开。在环手术期间(per1-operative period),心肌缺血/再灌注损伤(I/R)是一种最重要的、潜在可逆的紧张性刺激。由于缺乏成功的治疗方案，对于心肌的I/R损伤的手术前预防并不是临床常规程序。正如其中心肌的I/R损伤为不可避免的冠状动脉搭桥术(冠状动脉旁路移植术，CABG) —样，这在需要心肺旁路手术中是显著相关的。可实现保护心肌避免损伤的两个主要的机制，包括:1)应激蛋白质(即热休克蛋白)合成的刺激和2)在延长的局部缺血期间，防止三磷酸腺苷(ATP)损耗和限制酸中毒。在传统上被认为是非必需氨基酸的谷氨酰胺(GLN)，现在看来是在严重损伤或病症期间的一种条件性必需营养素。严重的病症和损伤显示GLN被内脏、炎症细胞和肾脏增加利用。这些快速复制的细胞选择性地消耗谷氨酰胺为的是其合成核酸的基本功能以及在应激期间作为优选的能源。在身体健康时，GLN是血浆和骨骼肌中最丰富的氨基酸，但是在损伤、手术或感 染之后循环和组织浓度急剧下降。针对在病人中的CABG手术，先前的研究显示循环血浆GLN水平比CABG之前至少下降30%。额外的数据表明在经历CABG的患者心肺旁路后的心肌组织GLN也显著降低。在体内和体外的广泛的研究表明，GLN补充能够防止细胞和器官损伤。而且还有可能，严重疾病或损伤后血浆中GLN的下降可能有害于包括心脏在内的多器官的功能。在人体的初步研究证实，GLN能改善许多患者群体的预后。GLN的在心肌上的保护作用的重要机制，可能与组织热休克蛋白合成的增强、组织代谢的支持和组织氧化还原状态的维持有关。热休克蛋白(HSP)是一个涉及细胞保护的最基础的机制的高度保守的蛋白质家族。这些蛋白质在亚致死刺激后的表达可引起“应激耐受(stress tolerance) ”,并提供保护使其避免否则将是致死的后续应激。实验数据显示热应激反应前导可提供明显的保护以避免包括局部缺血/再灌注损伤的多种形式的细胞损伤。HSPs，尤其是HSP72(72指蛋白质的分子量)在保护心肌避免缺血/再灌注(I/R)损伤的作用已有广泛描述。具体地说，导致HSP72的过度表达的基因操纵已显示，在小鼠中限制(I/R)损伤的有害作用。这些结果表明，增强的HSP72表达可赋予对I/R损伤进行显著的保护。为了改善在人体疾病预后的HSPs的诱导尚未被开发使用，因为在实验室所用的诱导剂自身是有毒性的并且在临床上上非相关的。目如在实验室用于提闻HSP表达的试剂包括急性闻热和诸如亚神酸纳的重金属。伴随着它们的使用，这些HSP72强化的方法具有显著毒性，因此增强HSP72表达以保护心肌组织避免I/R损伤的临床相关的方法将是迫切需要的。 因此，开发用于治疗和预防心脏损伤和其它细胞损伤并且无上述有害副作用的治疗剂将是有用的。开发增加HSPs在体内的生成而不用将HSPs给予患者的方法也将是有益的。专利技术简述依据本专利技术，这里提供通过将单剂量的在药学上可接受的载体中的谷氨酰胺给予需要的患者以治疗与组织代谢有关的疾患的方法。还提供用于治疗与组织代谢有关的损伤和用于预防心脏细胞损伤的谷氨酰胺。还提供用于治疗和预防细胞代谢损伤、预防心脏细胞损伤和增加热休克蛋白表达的治疗性组合物，其中治疗剂含本文档来自技高网...

【技术保护点】
二肽在制备药物中的用途，所述二肽选自丙氨酰?谷氨酰胺、甘氨酰?谷氨酰胺、亮氨酰?谷氨酰胺、缬氨酰?谷氨酰胺、异亮氨酰?谷氨酰胺和半胱氨酰?谷氨酰胺，所述药物用于治疗或预防急性或慢性病症、疾病或损伤，用于预防局部缺血或再灌注损伤，用于减轻炎症或在健康或疾病状态下减少促炎细胞因子表达，用于预防或治疗热应激、中暑或任何其它与温度有关的应激或损伤，用于改善组织代谢，和用于治疗脓毒症，其中所述病症、疾病或损伤是肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、自身免疫病症、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化症、纤维肌痛症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、心脏病发作、心脏手术、慢性心绞痛、冠心病、腹膜炎和系统性炎性反应综合征中的一种，所述药物被配制为单次静脉内推注剂型，所述推注剂型的剂量范围是0.1克/kg至2克/kg。

【技术特征摘要】
2003.09.12 US 60/502,574;2004.01.28 US 60/539,6461.二肽在制备药物中的用途，所述二肽选自丙氨酰-谷氨酰胺、甘氨酰-谷氨酰胺、亮氨酰-谷氨酰胺、缬氨酰-谷氨酰胺、异亮氨酰-谷氨酰胺和半胱氨酰-谷氨酰胺，所述药物用于治疗或预防急性或慢性病症、疾病或损伤，用于预防局部缺血或再灌注损伤，用于减轻炎症或在健康或疾病状态下减少促炎细胞因子表达，用于预防或治疗热应激、中暑或任何其它与温度有关的应激或损伤，用于改善组织代谢，和用于治疗脓毒症，其中所述病症、疾病或损伤是肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、自身免疫病症、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、狼疮、...

【专利技术属性】
技术研发人员：P维施迈尔，K辛莱顿，
申请(专利权)人：科罗拉多州大学评议会，
类型：发明
国别省市：