有效量的(3aR)-1,3a,8-三甲基-1,2,3,3a,8,8a-六氢吡咯并[2,3-b]吲哚-5-基氨基甲酸苯酯及其方法技术

本发明专利技术包括用于施用给对象的(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基氨基甲酸苯酯的量，还有利用其量预防或治疗有需要的对象中神经毒性或神经变性过程的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有效量的(3aR) -1, 3a, 8- 二甲基-1,2,3, 3a, 8, 8a-六氧吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基氨基甲酸苯酯及其方法相关申请的交叉引用本申请要求2011年3月4日提交的美国专利申请号13 / 041，211的优先权权益，其整个公开内容通过引用并入本文。
技术介绍
神经毒性的沉淀原纤维蛋白神经变性疾病通常影响抽象思考、技能运动、情感、认知、记忆力和其他能力。尽管临床症状和疾病进展上有差异，但来自该组的病症共有关键的共同特征:它们中的多数同时具有散发和遗传来源，它们中的所有后来都在生命中出现(通常在对象生命的第四或第五个十年后)，并且它们的病理学以神经元损失和突触异常为特征。直到最近，也还没有确认这些疾病中的共同的分子机制。然而，多种神经变性疾病，诸如阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(ro)、杭廷顿氏舞蹈病(HD)、可传染的海绵状脑病(TSE)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)，已经显示共有共同的起因和病理学机制——大脑中蛋白质的错折叠、聚集和积累，导致神经元细胞凋亡。构象病症的标志特征是特定蛋白质折叠成稳定可选构象，这在大部分情况下导致它在组织中以原纤维沉积物聚集和积累。这些沉积物具有类似的形态学、结构和染色特性(图3和4)。多学科研究强烈支持该共有起因和病理学机制，这表明对于这些破坏性病症可 能有共同的疗法。编码原纤维聚集体的蛋白质成分的基因中的突变在遗传上与所有神经变性疾病的遗传形式相关。家族形式通常比散发案例具有更早的开始和更大的严重性，并且也与更大量的蛋白质聚集体相关(Soto, 2003, Nature Rev.4:49)。神经毒性聚集蛋白对于它们的转录和翻译不仅有共同的聚集路径，而且有共同的调节路径。尽管它们的转录由铜和/或锌离子激活(Bush等,2003, Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.100(20):11193-94)，但它们的翻译由铁增量调节并由铁调节蛋白I(IRPl)减量调节(图6A)。具体地，它们的mRNA通过它们转录物的5’ -未翻译区(5’ UTR)调节，所述转录物折叠成独特的RNA茎环，具有CAGUGN顶环，其类似于L-铁蛋白和H-铁蛋白mRNA的标准铁应答元件(IRE)中编码的顶环(图7A、7B、9B和12)。IRPl结合至该IRE茎环并抑制通过核糖体翻译mRNA (Cho等，2010，J.Biol.Chem.285(41):31217 ;图13)。已经基于这些蛋白质相互作用开发了结合试验(图8)。神经毒性聚集蛋白的例子为APP(淀粉样前体蛋白)、Αβ (淀粉样_β肽)、SOD蛋白、Taiua-突触核蛋白、可传染的海绵状脑病(TSE)普里昂(或朊病毒)和杭廷顿因子(huntingtin)。在人类中，α -突触核蛋白由SNCA基因编码(图11)。α-突触核蛋白片段，已知为阿尔茨海默氏病淀粉样蛋白的非Αβ成分(NAC)并且最初在淀粉样蛋白富集的组分中发现，显示为它的前体蛋白的片段NACP (现在被称作人α -突触核蛋白)。可传染的海绵状脑病(TSE，统称为普里昂病)为一组进展性病状，其影响哺乳动物的大脑和神经系统，并且包括破坏性疾病如牛中的牛海绵状脑病(BSE，也已知为“疯牛病”)，以及典型的克-雅二氏病、新的变异克-雅二氏病(nvCJD，与疯牛病相关的人的病症)、格斯特曼_施特劳斯勒-沙因克(Gerstmann- Siraussler -Scheinker)综合征、致命性家族性失眠症和人的库鲁病(CJD)。精神和身体能力在受折磨的患者中恶化，无数微小的洞出现在皮层中，使得它在显微镜下检查在尸体解剖中获得的脑组织时看起来像海绵(因此是海绵状的)。该病症引起大脑功能的损害，包括记忆力改变、性格改变和随时间恶化的运动方面的问题。不像其他类型的由微生物引起的传染疾病，TSE中的传染源被认为是称为普里昂蛋白的特定蛋白。畸形的普里昂蛋白在个体之间传播疾病并引起大脑的恶化。TSE是独特的疾病，因为它们的病原可经被感染的食物和经医源性方式(例如输血)为遗传的、散发的或传染性的。大部分TSE是散发的，并且发生在动物中，无普里昂蛋白突变。遗传的TSE发生在携带罕见的突变体普里昂等位基因的动物中，该等位基因表达自身扭曲成引起疾病的构象的普里昂蛋白。由人普里昂病(克-雅二氏病、格斯特曼-施特劳斯勒-沙因克综合征和库鲁病)引起的变性组织损害由四个特征表征:海绵状改变、神经元损失、星形细胞增多和淀粉样蛋白斑形成。这些神经病理学特征已经形成人普里昂病的组织学诊断的基础很多年，尽管认识到这些改变可因案例不同而非常不同以及在个案中在中枢神经系统内变化巨大。可传染的海绵状脑病包括以下疾病(包括天然宿主和普里昂名称):瘙痒病(绵羊和山羊；瘙痒病普里昂)；可传染的水貂脑病(TME)(水貂；TME普里昂)；慢性消耗性疾病(CWD)(麋鹿、白尾鹿、骡鹿和马鹿；CWD普里昂)；牛海绵状脑病(BSE)，通常称为“疯牛病”(牛；BSE普里昂)；猫海绵状脑病(FSE)(猫；FSE普里昂)；外来有蹄类脑病(EUE)(林羚和旋角大羚羊；EUE普里昂)；库鲁病(人；库鲁病普里昂)；克-雅二氏病(CJD)或变异的克-雅二氏病(vCJD、nvCJD)(人；CJD和vCJD普里昂)；格斯特曼-施特劳斯勒_沙因克综合征(GSS)(人；GSS普里昂)；和致命性家族性失眠症(FFI)(人；FFI普里昂)。阿尔茨海默氏病阿尔茨海默氏病(AD)是与年老有`关的最普遍的进展性痴呆。胆碱能系统是AD中最早和最深刻受影响的神经递质系统，在前脑、皮层和海马中大量损失，其在记忆的获得、处理和存储方面是关键的(Terry 等，1991, Ann.Neurol.30:572-80 ；Giacobini,“Alzheimer ' s Disease:Molecular Biology to Therapy” 中；Becker 和 Giacobini,Eds.;Birkhauser:Boston, 1997 ;ppl88_204 ;Becker 等，“Alzheimer 1 s Disease:fromMolecular Biology to Therapy，，中；Becker&Giacobini,Eds.；Birkhauser:Boston,1997 ；pp257_66)。AD的主要的神经病理学标志为淀粉样蛋白斑、神经原纤维缠结和突触损失(Khachaturian, 1985, Arch.Neurol.42:1095-1105 ;图1)。具体地，淀粉样 β-前体蛋白(APP)被切割成很多毒性肽，它们之一为β_淀粉样蛋白(Αβ):优先积累在大脑中的衰老斑内的疏水性、神经毒性自聚集的40至42个氨基酸肽。其他肽也从APP的N-末端和C-末端进行切割。这些肽攻击神经元细胞生命的多个路径，导致突触损失和神经细胞死亡。该一连串事件诱导神经性炎症并导致认知损害和神经变性(图2)。在用于AD治疗的最初假说中，抑制大脑中的Αβ积累能够积极影响AD的进程。最近，该假说已经通过认识到APP在营养因子的缺失下从神经元细胞的表面脱落并加工入氨基末端片段(N-APP)进行扩展。该片段结合至DR6受体并诱导神经细胞死亡(Nico本文档来自技高网...

【技术保护点】
(3aR)?1，3a，8?三甲基?1，2，3，3a，8，8a?六氢吡咯并[2，3?b]吲哚?5?基氨基甲酸苯酯(化合物(1))或其盐的量，其中施用所述量给对象在所述对象中导致等于或大于约60ng／mL的化合物(1)的峰值血浆循环水平。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.03.04 US 13/041,2111.(3aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3_b]吲哚_5_基氨基甲酸苯酯(化合物(I))或其盐的量，其中施用所述量给对象在所述对象中导致等于或大于约60ng / mL的化合物(I)的峰值血浆循环水平。2. 权利要求1所述的量，其中所述峰值血浆循环水平在所述对象中等于或大于大约80ng / mL。3.权利要求1所述的量，其中所述峰值血浆循环水平在从所述施用时起大约6小时内达到。4.权利要求1所述的量，其中在所述施用后所述化合物(I)的血浆循环水平等于或大于大约20ng / mL至少12小时。5.权利要求1所述的量，其中所述施用导致所述对象中选自以下的一个或多个值的峰值血衆浓度:至少20ng / mL的化合物⑵；至少20ng / mL的化合物⑶；至少2ng / mL的化合物(4);和其组合。6.权利要求1所述的量，其中所述施用导致所述对象中选自以下的一个或多个值的稳定状态血衆浓度:至少大约IOOng / ml的化合物(I);至少大约IOng / ml的化合物(2);至少大约IOng / ml的化合物(3);至少大约3ng / ml的化合物(4);和其组合。7.权利要求1所述的量，其中所述对象是人。8.抑制对象中神经毒性聚集蛋白的产生的方法，所述方法包括施用给所述对象药物组合物，该药物组合物包括药学可接受的载体和一定量的化合物(I)或其盐，其中施用所述组合物给所述对象导致所述对象中化合物(I)的峰值血浆循环水平等于或大于大约60ng / mL，由此抑制所述对象中所述神经毒性聚集蛋白的产生。9.权利要求8所述的方法，其中所述神经毒性聚集蛋白选自ΑΡΡ、Αβ、SOD、Tau、α-突触核蛋白(SNCA)、NAC、TSE普里昂和ΗΤΤ。10.权利要求8所述的方法，其中所述峰值血浆循环水平在所述对象中等于或大于大约 80ng / mL。11.权利要求8所述的方法，其中所述峰值血浆循环水平在从所述施用时起大约6小时内达到。12.权利要求8所述的方法，其中在所述施用后所述化合物(I)的血浆循环水平等于或大于大约20ng / mL至少12小时。13.权利要求8所述的方法，其中所述施用...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·马切克基尼，
申请(专利权)人：QR制药公司，
类型：
国别省市：