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具有锌结合部分的刺猬蛋白拮抗剂制造技术

技术编号:9621701 阅读:118 留言:0更新日期:2014-01-30 11:31
本发明专利技术提供了能够拮抗刺猬蛋白信号并抑制HDAC活性的化合物。所述化合物可以用于治疗增殖性疾病和失调,例如癌症。

Hedgehog protein antagonist having a zinc binding portion

The present invention provides compounds capable of antagonizing the hedgehog protein signal and inhibiting HDAC activity. The compounds can be used in the treatment of proliferative diseases and disorders, such as cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有锌结合部分的刺猬蛋白拮抗剂相关申请本申请要求2011年I月3日递交的美国临时申请第61/429,350号和2011年11月29日递交的美国临时申请第61/564,549号的优先权。上述申请的全部教导通过引证在此全部并入本文。技术背景刺猬蛋白(Hh)首先在果蝇中作为片段-极性基因被识别,涉及在胚胎定型过程中(参见,Nusslein-Voihard et al., Roux.Arch.Dev.Biol., 193:267-282 (1984)) ? 随后在所有脊椎动物(包括鱼、鸟)和哺乳动物中发现了果蝇刺猬蛋白的三种直系同源物(声音刺猬蛋白、沙漠刺猬蛋白和印度刺猬蛋白)。沙漠刺猬蛋白(DHh)主要在精巢中表达,在老鼠胚胎发育过程中和在成年啮齿动物和人类中表达;印度刺猬蛋白(IHh)被包括在胚胎形成过程中的骨生成过程中,以及在成年的骨形成过程中;以及,声音刺猬蛋白(SHh)在脊椎动物胚胎生长过程的脊索和脚板中高水平表达。体外移植试验以及在转基因动物中的声音刺猬蛋白(SHh)的异源表达显示声音刺猬蛋白(SHh)在神经管定型中起到关键作用(Echelard et al.,Cell, 75:1417-1430(1993) ;Ericson et al.,Cell, 81:747-56(1995);Marti et al., Nature,375:322-5(1995) ;Krauss et al., Cell,75: 1432-44(1993);Riddle et al.,Cell,75:1401-16 (1993) ;Roelink et al.,Cell,81:445-55(1995);Hynes et al., Neuron, 19:15-26 (1997))。刺猬蛋白(Hh)也在如下几个方面起到重要作用:肢体生长(Krauss et al., Cell, 75:143-144(1993) ;Laufer et al., Cell,79:993-1003(1994)),体节生长(Fan and Tessier-Lavigne, Cell, 79:1175-86 (1994);Johnson et al.,Cell, 79:1165-73 (1994)),肺部生长(Bellusci et al., Develop., 124:53-63(1997)和皮肤生长(Oro et al., Science, 276:817-21 (1997))。同样,印度刺猬蛋白(IHh)和沙漠刺猬蛋白(DHh)被包括在骨骼、内脏和生殖细胞的发展中(Apelqvist et al.,Curr.Biol.,7:801~4(1997) ;Bellusci et al.,Development, 124:53-63(1997) ;Bitgood et al.,Curr.Biol.,6:298-304(1996) ;Robertset al., Development,121:3163-74(1995))。人类声音刺猬蛋白(SHh)以一种45kDa的前体蛋白质被合成,这种前体蛋白质自身催化裂解产生一种20kDa的N-末端片段,这个片段负责是正常刺猬蛋白信号活性;所述前体蛋白质还自身催化裂解产生一种25KDa的C末端片段,这个片段对自处理活性负责,其中,所述N-末端片段与胆固醇部分共轭(Lee, J.J.,et al.(1994) Science, 266:1528-1536 ;Bumcrot, D.A.,et al.(1995), Mol.Cell Biol., 15:2294-2303 ;Porter, J.A.,et al.(1995) Nature, 374:363-366).所述N-末端片段由24-197个全长前体序列组成,这些全长前体序列通过其C末端的胆固醇维持其膜关联性(Porter, J.A., et al.(1996)Science, 274:255-258 ;Porter, J.A.,et al.(1995) Cell, 86 (2):1-34).胆固醇共轭引起刺猬蛋白信号的组织定位。在细胞表面,所述刺猬蛋白(Hh)信号被认为通过插入的12个横跨膜区域结构蛋白质(Ptc)传导(Hooper and Scott, Cell, 59:751-65 (1989) ;Nakano et al.,Nature, 341:508-13(1989))以及通过平滑的G-蛋白-耦合样受体(Smo)传导(Alcedo et al.,Cell,86(22):1-232(1996) ;van den Heuvel and Ingham, Nature,382:547-551 (1996))。遗传性证据和生物化学证据都支持一种受体模型的成立,在此模型中Ptc和Smo时多组分的受体复合物的一部分。(Chen and Struhl, Cell, 87:553-63(1996) ; Mari go et al.,Nature,384:176-9(1996) ;Stone et al.,Nature,384:129-34 (1996)).随着刺猬蛋白(Hh)与 Ptc的结合,Ptc对Smo的正常抑制作用被释放,允许Smo传导刺猬蛋白(Hh)信号穿过质膜。但是,Ptc控制Smo活性的确切机制还有待于阐明。 由Smo产生的信号级联导致Gli转录因子的活化,该转录因子移动到核中,并在此控制靶向基因的转录。Gli已经显示能够在负反馈环路中影响刺猬蛋白(Hh)途径抑制剂(例如Ptc和Hipl)的转录,这表明为了实现合适的细胞分化和器官形成需要密切控制刺猬蛋白(Hh)途径活性。当通过自然突变或者其他机制复活成年组织时,刺猬蛋白途径信号传导已经被证明涉及在肿瘤发生过程中。在癌症中以及被提及涉及三种刺猬蛋白途径机制:1类癌症是由于贴片I(PTCHl)的功能损失突变造成的构成性刺猬蛋白(Hh)途径活化作用产生的,或者是由于光滑(SMOH)的功能获得突变造成的构成性刺猬蛋白(Hh)途径活化作用产生的。2类癌症依赖于一种自分泌模型,其中肿瘤细胞自身产生并应答刺猬蛋白(Hh)配位体。3型是一种副分泌模型,其中肿瘤细胞产生刺猬蛋白(Hh)配位体并且作为响应产生额外的生长因子包裹基质细胞,支持肿瘤生长或者生存,所述额外的生长因子例如IGF(胰岛素样生长因子)和 VEGF (血管内皮生长因子)(Rubin, L.L.and de Sauvage, F.J.Nature Rev.Drug Discovery, 5: 1026-1033(2006)).功能障碍的Ptc基因突变也与大多数散发性基底细胞癌有关(Chidambaramet al., Cancer Research, 56:4599-601 (1996) ;Gailani et al., Nature Genet.,14:78-81 (1996) ;Haim et al., Cell,85:841-51(1996) ;Jolmson et al., Science,272:1668-71 (1996) ;Unden et al., Cancer Res., 56:4562-5 ;ffickingetal., A本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)或者式(II)化合物:或者其几何异构体,对映异构体,非对应异构体,外消旋体,药学上可接受的盐或者前体药物;其中:N是0或者1;环A是一种芳香族、饱和或者部分饱和的碳环;优选是一种单环的、二环的或者多环的C3?C12?碳环;E是取代或者未被取代的芳基,或者是取代或者未被取代的杂芳基,或者是取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基;L是取代或者未被取代的芳基,或者是取代或者未被取代的杂芳基,或者是取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基;Q是取代或者未被取代的芳基;取代或者未被取代的杂芳基,或者是取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基;G是取代或者未被取代的芳基,取代或者未被取代的杂芳基,或者是取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基,K是卤素,X是缺失,?O?,?N(R2)?,?S?,?S(O)?,?S(O)2?,?C(O)?,?C(O)O?,?OC(O)?,?C(O)N(R2)?,?N(R2)C(O)?,?S(O)2N(R2)?或者?N(R2)S(O)2?;R2是氢或者脂肪族;B是键或者一种连接体;并且D选自:(a)其中,W是O或者S;J是O,NH或者NCH3;并且R31是氢或者低级烷基;(b)其中W是O或者是S;Y2是空键,N,或者CH;Z是N或者CH;R32以及R34各自独立的为氢,羟基,脂肪族基团,假如R32以及R34都是存在,R32或者R34中的一个必须为羟基并且如果Y2是空键,R34必须为羟基;并且R33是氢或者是脂肪族基团;(c)其中W是O或者是S;Y1以及Z1各自独立的为N,C或者CH;并且(d)其中Z,Y2,以及W是之前所定义的;R11以及R12各自独立的选自氢或者脂肪族;R21,R22以及R23各自独立的选自氢,羟基,氨基,卤素,烷氧基,烷基氨基,二烷基氨基,CF3,CN,NO2,磺酰基,酰基,脂肪族,被取代的脂肪族,芳基,被取代的芳基,异芳基,被取代的异芳基,杂环,以及被取代的杂环。FPA0000175360930000011.tif,FPA0000175360930000021.tif,FPA0000175360930000022.tif,FPA0000175360930000023.tif,FPA0000175360930000031.tif...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.01.03 US 61/429,350;2011.11.29 US 61/564,5491.一种式(I)或者式(II)化合物: 2.根据权利要求1所述的化合物,由式III或者式IV所表示: 3.根据权利要求1所述的化合物,由式V或者式VI所表示 4.根据权利要求1所述的化合物,由式XI所表示: 5.根据权利要求4所述的化合物,其中,E是取代的或者未被取代的吡啶基,或者取代的或者未被取代的苯并咪唑基。6.根据权利要求5所述的化合物,其中,E选自如下所述基团: 7.根据权利要求5所述的化合物,其中基团 8.根据权利要求1所述的化合物,由式XII所表示: 9.根据权利要求8所述的化合物,其中,Q是取代的或者未被取代的吡啶基,取代的或者未被取代的嘧啶基或者取代的或者未被取代的苯并咪唑。10.根据权利要求9所述的化合物,其中,Q选自如下所述基团: 11.根据权利要求8所述的化合物,其中, 12.根据权利要求1所述的化合物1,其中, 13.根据权利要求1所述的化合物,其中B是一个直接的键或者是直链的C1-Cltl烷基,C1-C10烯基,C1-Cltl炔基,C1-Cltl烷氧基,烷氧基C1-Cltl烷氧基,C1-Cltl烷基氨基,烷氧基C1-Cltl烷基氨基,C1-C10烷基羰基氨基,C1-C10烷基氨基羰基,芳氧基C1-Cltl烷氧基,芳氧基C1-Cltl烷基氨基,芳氧基C1-Cltl烷基氨基羰基,C1-C10-烷基氨基烷基氨基羰基,C1-C10烷基(N-烷基)氨基烷基-氨基羰基,烷基氨基烷基氨基,烷基羰基氨基烷基氨基,烷基(N-烷基)氨基烷基氨基,(N-烷基)烷基羰基氨基烷基氨基,烷基氨基烷基,烷基氨基烷基氨基烷基,烷基哌嗪烷基,哌嗪烷基,烷基哌嗪,烯基芳氧基C1-Cltl烷氧基,烯基芳基氨基C1-Cltl烷氧基,烯基芳基I烷基氨基C1-Cltl烷氧基,烯基芳氧基C1-Cltl烷基氨基,烯基芳氧基C1-Cltl烷基氨基羰基,哌嗪烷基芳基,杂芳基C1-Cltl...

【专利技术属性】
技术研发人员:蔡雄钱长庚翟海啸
申请(专利权)人:柯瑞斯公司基因公司
类型:
国别省市:

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