针对β-淀粉样蛋白肽的抗体制造技术

结合人类β-淀粉样蛋白肽的抗体，使用所述抗体治疗特征在于提高的β淀粉样蛋白水平或β淀粉样沉淀的疾病或失调的方法，包含所述抗体的药物组合物和制造方法。

Antibodies directed against amyloid beta peptides

Antibodies that bind human beta amyloid peptide, improve beta amyloid levels or beta amyloid deposition diseases or disorders is the use of the antibody treatment characteristics, pharmaceutical compositions comprising the antibodies and methods of manufacture.

【技术实现步骤摘要】
针对β-淀粉样蛋白肽的抗体本申请为申请号为200780012436.0的分案申请，要求2006年3月30日的优先权。专利
本专利技术涉及结合β -淀粉样蛋白肽、特别是人类β -淀粉样蛋白肽的抗体。本专利技术还涉及用所述抗体治疗特征是提高的β淀粉样蛋白水平或β_淀粉样沉淀，特别是阿尔茨海默氏病的疾病或失调的方法，包含所述抗体的药物组合物以及制造的方法。根据以下的描述，本专利技术的其他方面将变得明显。专利技术背景阿尔茨海默氏病(AD)是年龄相关的认知下降的最常见原因，在世界范围内影响超过 I 千 2 百万人(Citron M(2002)Nat.Neurosci5, Suppll055_1057)。疾病的最早的阶段特征在于伴有相关的认知下降和语言及行为缺陷的渐进性的记忆丧失。在疾病的较晚阶段，患者发生全局的健忘症，并具有大大地降低的运动机能。死亡一般在诊断后9年发生，通常与其他状况，一般是肺炎相关(Davis K.L.and Samules S.C.(1998) in PharmacologicalManagement of Neurological and Psychiatric Disorders eds Enna S.J.and CoyleJ.T.(McGraw-Hill, New York pp267_316))。当前的治疗代表了症状性的方法，集中于减轻认知损伤和改善与进展的疾病病因相关的行为症状。实际上，这些治疗仅提供了短暂的认知益处，报道的认知损伤的水平仅维持达2年。减缓并可能停止病发展的疾病修饰治疗的潜力是巨大的。这种方法将提供对患者、特别是他们的护理者的生活质量的巨大的和持续的改善，以及降低这种疾病的巨大的总体护理成本。阿尔茨海默氏病的临床诊断是基于生理和心理测试的组合，其将产生可能的或大概的阿尔茨海默氏病的诊断结论。在死后，通过良好地表征脑中的神经病学标志来确认疾病，其包括实质斑块和脑血管中Aβ的沉积，神经纤丝缠结的神经内形成，突触损失和特定脑区域中的神经兀亚群的损失。(Terry, RD (1991) J Neural Trans Suppl53:141-145)。大量的遗传学的、组织学和功能证据表明β -淀粉样蛋白肽(Αβ )是阿尔茨海默氏病发展的关键(Selkoe, D.J.(2001) Physiological Reviews81:741-766)。Αβ已知通过β淀粉样蛋白前体蛋白(也称为APP)被称为BACEl的天冬氨酰蛋白酶(也称为 β -分泌酶、Asp2 或 Memapsin-2)裂解产生(De Strooper, B.and Konig, G.(1999)Nature402:471-472)。除了实质和血管的沉积之外，Αβ的可溶的寡聚形式已经被假定促进了 AD的发作,它们可以通过损害突触功能初步地影响神经元功能(Lambert et.al.(1998proceedings of the National Academy of Science, U.S.A.95:6448-6453)。虽然早期在AD中和在MCI中发现了不溶的淀粉样蛋白斑块，可溶的Αβ聚集物(称为寡聚体或Αβ衍生的可扩散配体(ADDL)的水平也在这些个体中增加，与淀粉样蛋白斑块相比，可溶Αβ水平与神经纤丝退化、突触标记物的损失更好地相关。(Naslund et.al.(2000) J AmMed Assoc283:1571-1577, Younkin, S.(2001)Nat.Med.1:8-19)。高度淀粉样变性的 Αβ 42和氨基末端截短形式A β χ-42是在弥散和老年斑中存在的A β的优势种类(Iwatsubo, T(1994)Neuron.13: 45 - 53, Gravina, SA(1995)J.Biol.Chem.270:7013 - 7016)。Αβ 42 的相对水平似乎是Αβ聚集成淀粉样蛋白斑块的关键调节物，实际上Αβ 42显示了离体时比其他 Αβ 更容易聚集(Jarrett, JT (1993)Biochemistry.32:4693 - 4697)，因而暗示了 Αβ 42作为 AD 的发病机理的启动分子(Younkin SG, (1998)J.Physiol.(Paris).92:289 - 292)。虽然Αβ 42是APP新陈代谢的副产物，在它的产生中的小的偏差与对Αβ沉积的大的影响相关，因而假定的是，单独的A β 42的降低可能是治疗AD的有效途径(Younkin SG, (1998)J.Physiol.(Paris).92:289 - 292)。为了支持这一点，淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)和presenilin基因中的突变已经被报道主要地提高Αβ42的相对水平，并因而缩短阿尔茨海默氏病(AD)的发作时间(Selkoe D.J., Podlisny Μ.B.(2002) Annu.Rev.Genomics Hum.Gemet.3:67-99)。然而要注意的是沉积速率也取决于分解代谢和Aβ清除。通过在小鼠中过量表达突变的人类转基因已经产生了淀粉样蛋白沉积的动物模型。过量表达单独的人类APP转基因的小鼠一般从12月龄发展出脑部斑块样β-淀粉样沉淀(Games D.et al., (1995) Nature373:523-527;Hsiao K.et al., (1996)Science274:99-102))，而携带突变的人类APP和presenilin-1 (PS-1)转基因的小鼠一般早在2月龄发展出脑部斑块样β-淀粉样沉淀(Kurt Μ.A.et al.，(2001) Exp.Neurol.171:59-71;McGowan E.et al., (1999) NeuroIbio1.Dis.6:231-244)0变得越来越明显的是，在中枢神经系统(CNS)和血浆之间外源A β的转运在脑淀粉样蛋白水平的调节方面起到作用(Shibata, et al (2000) J ClinInvestl06:1489-1499), CSF Αβ被快速地从CSF转运到原生质。因而，使用Αβ肽的主动疫苗接种或特异性Aβ抗体的被动施用快速地结合了外周的Αβ，改变血浆、CSF之间和最终的CNS的动力平衡。实际上现在有很多的研究展现了这些方法都可以在淀粉样变性的各种转基因模型中降低Αβ水平，降低Αβ病理并提供认知的益处。还在高等动物中进行了有限的研究。Caribbean vervet猴(16-10岁)用Aβ肽免疫10个月。在血衆中Αβ 40水平提高2-5倍，峰值在251d，而Αβ 40和Αβ 42的水平到IOOd显著地降低，此后向基线返回。在CSF中的这种 降低伴随着斑块负荷的显著降低(Lemere, CA (2004) Am JPathologyl65:283-297)。血浆Αβ水平的类似提高也在年老的(15-20岁)恒河猴的免疫之后检测到(Gandy, S (2004) Alzheimer Dis Assoc Disordl8:44:46.针对脑淀粉样蛋白的第一个免疫治疗是Elan/AN-1792，一种活性疫苗。这种治疗在与脑膜脑炎相符的临床征象的出现之后被终止。亚群分析表明，治疗减慢了认知功能的下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗性抗体，其是抗体或抗原结合片段和/或其衍生物，其结合β?淀粉样蛋白肽，并且其包含以下CDR：CDRH1:DNGMA（SEQ?ID?No:1）CDRH2:FISNLAYSIDYADTVTG（SEQ?ID?No:2）CDRH3:GTWFAY（SEQ?ID?No:3）处在来源于VH3基因家族的人类重链可变区之内，和：CDRL1:RVSQSLLHSNGYTYLH（SEQ?ID?No:4）CDRL2:KVSNRFS（SEQ?ID?No:5）CDRL3:SQTRHVPYT（SEQ?ID?No:6）处在来源于GenPept条目CAA51135中公开的氨基酸序列的人类轻链可变区（SEQ?ID?NO：24）之内。

【技术特征摘要】
2006.03.30 US 60/787,5881.一种治疗性抗体，其是抗体或抗原结合片段和/或其衍生物，其结合β-淀粉样蛋白肽，并且其包含以下⑶尺:CDRHl:DNGMA (SEQ ID No:1)CDRH2:FISNLAYSIDYADTVTG (SEQ ID No:2)CDRH3:GTWFAY (SEQ ID No:3) 处在来源于VH3基因家族的人类重链可变区之内，和:CDRLl:RVSQSLLHSNGYTYLH (SEQ ID No:4)CDRL2:KVSNRFS (SEQ ID No:5)CDRL3:SQTRHVPYT (SEQ ID No:6) 处在来源于GenP印t条目CAA51135中公开的氨基酸序列的人类轻链可变区(SEQ IDNO:24)之内。2.根据权利要求1的治疗性抗体，其中所述抗体或抗原结合片段和/或其衍生物以低于IOOpM的平衡常数KD结合β -淀粉样蛋白肽1-12 (SEQ ID NO:15)，具有的与β -淀粉样蛋白肽2-13 (SEQ ID NO:44)的结合的平衡常数KD，1000倍大于与肽1-12 (SEQ ID NO:15)的结合的平衡常数，两种测定都在利用在链霉抗生物素蛋白芯片上捕获的肽的表面等离子共振分析中进行。3.根据权利要求1的治疗性抗体，其中所述抗体或抗原结合片段和/或其衍生物以低于IOnM的平衡常数KD结合 β-淀粉样蛋白肽1-40，具有的与β -淀粉样蛋白肽2_13(SEQID NO:44)的结合的平衡常数KD，1000倍大于与肽1-12 (SEQ ID NO:15)的结合的平衡常数，这些测定在利用BiOCOre?3000的表面等离子共振分析中进行，其中所述抗体首先在CM5生物传感器芯片的蛋白A表面捕获到1000-2500共振单位的水平，已在HBS-EP缓冲液中稀释的β -淀粉样蛋白1-40、2-13或1-12以4-500ηΜ的浓度范围流过捕获的抗体表面(即实施例的方法B)。4.根据权利要求1、2或3的治疗性抗体，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：SA伯比奇，JH艾利斯，SK福德，V格尔马谢夫斯基，U库马，KL菲尔波特，PE索登，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：