本发明专利技术属于医药及基因工程领域，提供了一种抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物，抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物主要包括BRSK2的抑制剂和蒽环类药物。本发明专利技术还提供了该药物组合物的应用。本发明专利技术的药物组合物能够明显抑制胰腺癌细胞增殖的存活，促进胰腺癌细胞的凋亡。而且BRSK2在人脑和胰腺组织中高丰量特异性表达，尤其在胰腺癌组织中比癌旁组织中表达量更高，故本发明专利技术的药物组合物有高度的特异性。本发明专利技术为寻找有效的治疗胰腺癌的药物提供一种全新的、特异的、高效的、低副作用的方法和途径。
Pharmaceutical composition for inhibiting proliferation of pancreatic cancer cell and application thereof
The invention belongs to the field of gene engineering and medicine, a pharmaceutical composition for inhibiting proliferation of pancreatic cancer cells and provides a pharmaceutical composition for inhibiting proliferation of pancreatic cancer cells including BRSK2 inhibitors and anthracyclines. The invention also provides the application of the medicine composition. The medicine composition of the invention can obviously inhibit the survival of the pancreatic cancer cell proliferation and promote the apoptosis of the pancreatic cancer cell. Moreover, BRSK2 is highly expressed in human brain and pancreatic tissues, especially in pancreatic cancer tissues, and the expression of the drug composition in this invention is highly specific. The invention provides a novel, specific, efficient and low side effect method and approach for searching effective medicine for treating pancreatic cancer.
【技术实现步骤摘要】
一种抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物及其应用
本专利技术属于医药及基因工程领域，提供了一种抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物，具体而言，该抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物主要涉及BRSK2的抑制剂和蒽环类药物。本专利技术还提供了该药物组合物的应用。
技术介绍
胰腺癌是由胰腺癌上皮恶变形成的恶性肿瘤，虽然其发病率仅排名恶性肿瘤的第13位，但是其致死率却在恶性肿瘤中位列第8位。根据世界卫生组织的统计，全世界每年有216 000多人确诊为胰腺癌。在我国该癌症发病率原很低，但近年也呈现逐年增多的趋势，近年来已经升至第5位。即使现在有化疗、放疗、手术等多种治疗方法，胰腺癌的生存率仍然不到5%。因为在出现初级症状时就已经伴有转移现象，所以被确认为胰腺癌时往往已经是临床晚期。因此只有10%的患者能够接受手术，而辅助疗法基本已经无能为力。造成胰腺癌的死亡率基本上与其发生率持平，五年生存率仅有5%。 化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一。肿瘤对化疗药物的耐药按照其耐药表型可分为原药耐药(primary drug resistance, PDR)和多药耐药(mutidrug resistance, MDR)两大类。前者只对诱导药物产生耐药性；后者则是指肿瘤细胞在接触一种化疗药物以后，不但对该药产生耐药性，而且对其它结构和作用机制不同的化疗药物也产生交叉耐药性(M.M.Huycke, D.F.Sahm and M.S.Gi lmore, Emerg Infect Di s, 4 (1998) 239).。而根据耐药产生的时间和机制不同，又可分为原发耐药(innate resistance)和继发耐药(acquiredresistance) 0有些肿瘤细胞在化疗开始时对化疗药物即有抗药性，称为原发耐药；另一些则开始时对化疗药物敏感，以后逐渐产生耐药，即继发耐药。据统计,肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药性是化疗失败的主要原因，占化疗失败的90%以上(R.Perez-Tomas, Curr MedChem, 13(2006) 1859.)。肿瘤的MDR现象产生的途径较多，有其复杂的分子生物学基础，其中研究较多的几种机制为:①药物摄入减少或者药物外排增加(主要通过p-gp蛋白，mdr及mrp蛋白介导);②药物作用的靶分子改变药物灭活酶表达增加药物代谢障碍DNA修复机制障碍或DNA多聚酶活性改变等；?表遗传的改变使得药物靶点在细胞内的活性和表达发生改变，从而产生耐药；⑦其它机理。在MDR的形成中，这些耐药机制可能单独或联合起作用(T.0zben, FEBSLett, 580 (2006) 2903.)。近几年来，如何克服MDR成为国内外研究热点。针对不同的耐药机制，药物学家已经研发出一系列逆转剂，如维拉帕米、奎尼丁、环孢霉素等。然而这些逆转剂由于所需浓度太高，毒性明显，不宜临床。所以寻求低毒高效的新型逆转剂成为药理学家孜孜以求的目标。近几年来，如何克服MDR成为国内外研究热点。针对p-gp介导的耐药机制，人们已经研究了四分之一个世纪。第一代肿瘤增敏剂(维拉帕米，环孢素，右维拉帕米)都是基于他们于载体的竞争结合，从而增强抗癌药物。这些佐剂的主要缺点就是在所需增敏剂量下的高毒性。尝试去降低他们的毒性也没有得到预期效果。第二代的佐剂虽然没有发现毒性，但明显影响抗癌药剂的药代动力学。在目前新一代基于直接抑制载体的多药耐药佐剂(tariquidar, cyclopropyldibenzosuberane, zosuquidar)已经开发。此佐剂不表现出毒性，不和细胞色素P540反应，也不影响药物动力。目前，第三代佐剂已在临床试验，将解决部分耐药问题。然而这些逆转药都存在毒性大，活性低的问题(M.Susa, E.Choy, C.Yang, J.Schwab, H.Mankin, F.Hornicek and Z.Duan, J Biomol Screen, 15287.S.S.Winter, D.M.Lovato, H.M.Khawaja, B.S.Edwards, 1.D.Steele, S.M.Young, T.1.0prea, L.A.Sklar andR.S.Larson, J Biomol Screen, 13 (2008) 185.A.Katsman, K.Umezawa and B.Bonavida, DrugResist Updat, 10(2007)1.)蒽环类药物是最有效的抗肿瘤的药物之一，包括柔红霉素(DNR或者DAU)和阿霉素(DOX)等，可以治疗多种癌症，包括白血病和实体瘤(Minotti，G.，etal., Anthracyclines:molecular advances and pharmacologic developments inanti tumor activity and cardiotoxicity.Pharmacol Rev, 2004.56 (2):p.185-229),具有一个蒽环平面，可通过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到DNA上，因而使核酸中含有相当高浓度的药物，这种嵌合可导致DNA空间结构的障碍，从而抑制DNA及DNA依赖的RNA合成，对RNA的影响尤为明显，并可选择性作用于嘌呤核苷。为细胞周期非特异性药物，对增殖细胞各期均有杀伤作用，但对G2期作用更为显著。在临床化疗治疗中，由于肿瘤细胞对蒽环类化合物的天然或获得性的耐受性以及药物对正常组织的毒性，尤其是心脏毒性(突发性心动过速，呼吸困难，心脏扩大，急性心力衰竭，肺水肿等，能迅速导致死亡，病检可见多灶性心肌退行性变，心脏毒性发生率为2%~10%。)使得蒽环类药物在临床应用上受到限制。DNR和阿霉素在体内会被代谢成为DNR醇和阿霉素醇，蒽环霉素使用时引起的急性和慢性的心脏毒性，也被认为主要是由蒽环类药物的羟基代谢物引起的。而且羟基代谢物的抗癌活性和药物原形相比，抗癌活性较弱。AMP-活性相关激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是一个高度保守的丝氨酸苏氨酸激酶， 当细胞内能量下降时，AMPK经由其上游的激酶激活其催化区域的172位丝氨酸的磷酸化而被活化，因此又被称为能量变化感应器。根据AMPK激酶结构域氨基酸的保守性，Manning等人将BRSK1，BRSK2, AMPK等13个激酶归于AMPK亚家族。BRSK2是由 申请人:最早克隆出来的一个基因，刚开始认为其只在脑中表达，故起名为脑特异表达激酶2 (Brain-specific kinase2，BRSK2)，后来发现其不仅仅存在于脑里，在胰腺中也有表达。BRSK2是 申请人:利用重要结构域同源筛选策略EST电子克隆技术，首先克隆并提交的新基因。前期对BRSK2的研究主要集中在它们在神经极化、突触形成以及递质释放等过程中起到的应用。小鼠中BRSK2的同源基因被命名为SAD-A以及SAD-B，单突变BRSK2的动物模型表型正常，但是双突变BRSK2的模型动物在出生后两个小时就死亡，解剖发现动物的大脑皮层比正常的要薄得多，并且神经元缺乏轴突以及树突。一个可能的机制是SAD通过磷酸化Tau，引起MAPs与微管蛋白结合不紧密，造成微管蛋白不能正常形本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括神经分化相关基因BRSK2的抑制剂和蒽环类药物。
【技术特征摘要】
1.一种抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括神经分化相关基因BRSK2的抑制剂和蒽环类药物。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的神经分化相关基因BRSK2的抑制剂是BRSK2的蛋白表达量或者蛋白活性的抑制剂。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的神经分化相关基因BRSK2的抑制剂是神经分化相关基因BRSK2的siRNA。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，神经分化相关基因BRSK2的siRNA与蒽环类药物的比例范围为:siRNAs:蒽环类药物=2:1— 1:500，摩尔比。5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的蒽环类药物是柔红霉素或者阿霉素。6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：余龙，王颖黎，周君，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：
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