拉索昔芬前体萘福昔定的合成方法技术

本发明专利技术公开了拉索昔芬前体萘福昔定（1）的一种合成方法。经6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2），与全氟丁基磺酰氟反应，得到6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3），然后在氯化亚铜，氯化锂与铁催化剂的存在下，与通式4的化合物进行偶联反应，得到萘福昔定（1）。本发明专利技术的合成方法简洁高效，反应条件温和易于控制，收率高且产物容易分离。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了拉索昔芬前体萘福昔定（1）的一种合成方法。经6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2），与全氟丁基磺酰氟反应，得到6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3），然后在氯化亚铜，氯化锂与铁催化剂的存在下，与通式4的化合物进行偶联反应，得到萘福昔定（1）。本专利技术的合成方法简洁高效，反应条件温和易于控制，收率高且产物容易分离。【专利说明】
本专利技术属于化学合成
，具体涉及治疗绝经后妇女的骨质疏松症药物拉索昔芬前体萘福昔定(I)的一种合成方法。
技术介绍
D-酒石酸拉索昔芬(lasofoxifene D-tartrate)是辉瑞公司开发的一种雌激素部分激动剂，其上市剂型为薄膜包衣片，商品名为Fablyn。其具有阻断骨质丢失、降低胆固醇的功效，目前已在欧洲上市，每日剂量只需0.5mg，是目前最强效的具有阻断骨质丢失、降低胆固醇的功效的雌激素部分激动剂。其II期临床比较了 D-酒石酸拉索昔芬与礼来公司开发的盐酸雷洛昔芬(raloxifene, 60mg/日)的疗效,D-酒石酸拉索昔芬增加腰椎骨密度，与降低低密度脂蛋白胆固醇的效果均好于盐酸雷洛昔芬。【权利要求】1.，其特征在于包括如下步骤: 1)6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮(2)与全氟丁基磺酰氟反应，得到6-甲氧基-2-苯基_3，4- 二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯(3); 2.根据权利要求1所述的，其特征在于:所述的步骤I) 6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮(2)与全氟丁基磺酰氟的摩尔比范围为1: f 5，最佳为 1: 1.4。3.根据权利要求1所述的，其特征在于:所述的步骤2)通式4的化合物中，M是MgBr或Li。4.根据权利要求1所述的，其特征在于:所述的步骤2)铁催化剂为氯化铁、溴化铁、乙酰丙酮铁中的一种。5.根据权利要求1、3、4所述的，其特征在于所述的步骤2)通式4的化合物与6-甲氧基-2-苯基-3，4- 二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯(3)的摩尔比范围为1:0.5~2，最佳为1:1。6.根据权利要求1、3、4所述的，其特征在于所述的步骤2)氯化亚铜与6-甲氧基-2-苯基-3，4- 二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯(3)的摩尔比范围为1:0.5~3，最佳为1:1。7.根据权利要求1、3、4所述的，其特征在于所述的步骤2)铁催化剂与6-甲氧基-2-苯基-3，4- 二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯(3)的摩尔比范围为1:0.5~5，最佳为1:1。8.根据权利要求1、3、4所述的，其特征在于所述的步骤2)氯化亚铜与氯化锂的摩尔比范围为1: f 5，最佳为1:2。9.根据权利要求1、3、4所述的，其特征在于所述的步骤2)的偶联反应的温度为-30°C~40°C，反应时间为0.5~5h。【文档编号】C07D295/088GK103483293SQ201310372314【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年8月24日 优先权日:2013年8月24日【专利技术者】赵学清, 陈韵翔, 李忠铭 申请人:福建省微生物研究所本文档来自技高网...

【技术保护点】
拉索昔芬前体萘福昔定的合成方法，其特征在于包括如下步骤：1）6?甲氧基?2?苯基?1?四氢萘酮（2）与全氟丁基磺酰氟反应，得到6?甲氧基?2?苯基?3,4?二氢化萘?1?全氟丁基磺酸酯（3）；?2）6?甲氧基?2?苯基?3,4?二氢化萘?1?全氟丁基磺酸酯（3）在氯化亚铜、氯化锂与铁催化剂的存在下，与通式4的化合物进行偶联反应，得到萘福昔定（1）。。?201310372314X100001dest_path_image002.jpg,201310372314X100001dest_path_image004.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵学清，陈韵翔，李忠铭，
申请(专利权)人：福建省微生物研究所，
类型：发明
国别省市：