一种二氢异吲哚的合成工艺制造技术

本发明专利技术是邻苯二甲酰亚胺为起始原料制备二氢异吲哚，使用温和可控的还原剂和催化剂分步还原原料，得到产物。分离过程包括简单的萃取和特殊的深低温结晶纯化，得到高纯度的二氢异吲哚精品。该方法工艺简洁、操作简单，适用于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术是邻苯二甲酰亚胺为起始原料制备二氢异吲哚，使用温和可控的还原剂和催化剂分步还原原料，得到产物。分离过程包括简单的萃取和特殊的深低温结晶纯化，得到高纯度的二氢异吲哚精品。该方法工艺简洁、操作简单，适用于工业化大生产。【专利说明】一种二氢异吲哚的合成工艺
本专利技术涉及一种医药化工重要中间体二氢异吲哚的合成，具体涉及合成原料为邻苯二甲酰亚胺，经过分步还原和分离纯化，得到产物二氢异吲哚。
技术介绍
二氢异吲哚，又叫异吲哚啉，2，3，- 二氢-2H-异吲哚，是一种苯并异吲哚生物碱类衍生物。二氢异吲哚是合成异吲哚类化合物的必须中间体，所以，在医药化工领域有非常广泛的市场。二氢异吲哚结构比较简单，但是已有文献报道其合成方法很多。主要路线有两类，一类是以邻苯二甲酰亚胺为原料，直接还原、纯化得到，另外一类则是以邻苯卤化苄基化合物或者苯胺类化合物合环得到。Robert E.等首先报道以邻苯二甲酰亚胺为原料，硼烷四氢呋喃试剂直接还原得到二氢异卩引哚(Robert E.Gawley, Sanjay R.Chemburkar, Arthur L.Smith,and Tarakeshwar V.Anklekar.(R, R)-1,3-Dibenzylisoindoline:A NewC2-SymmetricSecondary Amine, by Stereoselective and Regio—selective a, d—Dialkylation ofIsoindoline, and an Improved Procedure for the Preparation of Isoindoline.J.0rg.Chem.,1988,53(22):5382-5384)。这一路线后来也被陈刚等证明，(Gang Chen,Hongguang Xia, Yu Cai, Dawei Ma, Junying Yuan and Chengye Yuan.Diphenylbutylpiperidine based cell autophagy inducers:Design,synthesis and SAR studies.Med.Chem.Commun.,2011 (2):315-320.)。CristianA.等在制备二氢异吲哚衍生物时，也应用了该路线(Cristian A.Strassert and Josefina Awruch.Conversion of Phthalimides toIsoindolines by Diborane.Monatshefie fur Chemie.2006 (137): 1499-1503.)。该路线优点为路线简短，流程简单，收率在50-80%之间，相对较高。但是，设备要求高，大生产投入大，还存在还原试剂硼烷四氢呋喃价格贵，毒性高，在生产操作和成本控制方面都不宜大生产。Josepbho Rnsteins等报道了以邻苯二溴节与对甲苯磺酰胺合环，再在酸性条件下水解脱横酸基得到二氢异卩引哚(Josepbho Rnsteins, Hermanc.Lashua.and ArmandP.Facile Synthesis of Dihydroisoindole.Notes, 1957，10，1255-1257.)。该路线，原料邻苯二溴苄挥发性强，腐蚀性大，价格高，产率低，所以，综合的生产工艺繁琐、生产成本高，不适于工业化生产。Feng X.等以邻羟甲基苯甲氨为原料，在路易斯酸催化下合环得到二氢异口引哚(Feng X., Bryon Simmons, Robert A.Reamer, Edward Corley, Jerry Murry, andDavid Tschaen.Chlorination/Cyclodehydration ofAmino Alcohols with SOCl2:An OldReaction Revisited.J.0rg.Chem.2008，73，312-315.)。该路线也存在原料价格贵，产率低的缺点。为解决上述制备二氢异吲哚的缺点，本工艺路线以邻苯二甲酰亚胺为原料，经过分步还原法，先得到中间体2，3- 二氢-1H-异吲哚-1-酮，再继续还原得到二氢异吲哚，最后减压蒸馏得到高纯度产品。本专利技术与上述方法之不同特征之处在于:(I)采用了新的两步还原法制备二氢异吲哚，为新的制备路线。(2)原辅料和还原剂都是常规化工原料，更加安全、价格稳定、成本可控。(3)工艺流程副产物产生少，工艺更加绿色环保。(4)分步还原法，操作更易控制，反应产率稳定可控，产率高。以上从经济、环境和职业健康角度均为优良的工业化生产之路线。
技术实现思路
本专利技术需要解决的核心问题是克服现有二氢异吲哚制备工艺的缺点，建立环境友好、低成本、流程更可控的从邻苯二甲酰亚胺合成二氢异吲哚的工业化生产工艺。本专利技术的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图:二氢异吲哚合成工艺路线是以邻苯二甲酰亚胺为原料，经过温和还原剂先还原得到2，3_ 二氢-1H-异吲哚-1-酮中间体，再进一步以高活性还原剂还原中间得到二氢异吲哚，反应结束进行萃取、浓缩、深低温结晶分离纯化得到高含量和高纯度的产品。具体步骤如下:1、在不锈钢反应釜中，加入反应原料邻苯二甲酰亚胺在溶剂中分散溶解，再加入无机盐催化剂，然后分批加入还原剂，在0-20°C搅拌反应30-90min，薄层层析监控原料点完全消失，视为第一步还原反应完成。2、第一步反应完成后，夹套通入冰盐水控温在10°C以下，搅拌，加稀盐酸调pH值至6-7，然后减压浓缩至干，再加水分散，以二氯甲烷萃取二次，有机相以干燥剂干燥2h。减压浓干二氯甲烷得到2，3- 二氢-1H-异吲哚-1-酮中间体，鼓风干燥箱50°C烘2h。3、在不锈钢反应釜中`，加入2，3_ 二氢-1H-异吲哚-1-酮中间体在溶剂中分散溶解，再加入无机盐催化剂和相转移催化剂，然后分批加入还原剂，在0-10°C搅拌反应60-120min，薄层层析监控中间体原料点完全消失，视为第二步还原反应完成。4、第二步反应完成后，夹套通入冰盐水控温在10°C以下，加甲醇搅拌至室温，再继续搅拌反应lh，然后稀盐酸调pH值至9-10，然后减压浓缩至干，再加水分散，以二氯甲烷萃取二次，有机相以干燥剂干燥2h。减压浓干二氯甲烷得到液态二氢异吲哚粗品。5、加入I倍量乙醇溶解二氢异吲哚粗品，过精滤器至深低温结晶罐，边搅拌，边降温至-10°C左右，析出无色二氢异吲哚晶体。从反应釜底部抽虑掉溶剂，再加冷冻乙醇洗涤晶体一次。然后，缓慢升至室温，充氮气，放出无色二氢异吲哚液体，得到合格产品。本专利技术提供了二氢异吲哚合成工艺，以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，在经过分步还原反应，再萃取分离，结晶纯化。在反应使用试剂、原辅料方面均考虑以绿色环保、效率。本方法有高原子经济型、设备简单、生产程序绿色环保，有非常大的经济和社会效益。【专利附图】【附图说明】二氢异吲哚合成路线见附图。【具体实施方式】在下面的实施例中进一步说明了本专利技术，这并不限制本专利技术的范围。实施例1中间体2，3- 二氢-1H-异吲哚-1-酮的合成在100L不锈钢反应釜中，加入邻苯二甲酰亚胺15.0kg本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以邻苯二甲酰亚胺为起始原料制备二氢异吲哚的方法，其包括经过温和还原剂先还原得到2，3?二氢?1H?异吲哚?1?酮中间体，再进一步以高活性还原剂还原中间得到二氢异吲哚，反应结束进行萃取、浓缩、深低温结晶分离纯化得到高含量和高纯度的产品；具体步骤为在不锈钢反应釜中，加入反应原料邻苯二甲酰亚胺在溶剂中分散溶解，再加入无机盐催化剂，然后分批加入还原剂，在0?20℃搅拌反应30?90min。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：彭学东，张梅，赵金召，闫勇义，
申请(专利权)人：张家港威胜生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：