脂蛋白复合物及其制备和用途制造技术

本公开涉及脂蛋白复合物和脂蛋白群体以及它们在治疗和/或者预防血脂异常疾病、障碍和/或者病症中的用途。本公开还涉及使用基于热循环的方法进行载脂蛋白的重组表达、载脂蛋白的纯化以及脂蛋白复合物的产生。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本公开涉及脂蛋白复合物和脂蛋白群体以及它们在治疗和/或者预防血脂异常疾病、障碍和/或者病症中的用途。本公开还涉及使用基于热循环的方法进行载脂蛋白的重组表达、载脂蛋白的纯化以及脂蛋白复合物的产生。【专利说明】1.相关申请的交叉引用本申请依据35U.S.C.§ 119(e)要求2011年2月7日提交的临时申请61/440，371、2011年3月14日提交的临时申请61/452，630以及2011年5月17日提交的临时申请61/487，263的益处，将所有这些申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。2.
本公开提供了脂蛋白复合物、包含所述复合物的药物组合物、产生并纯化用于所述复合物的载脂蛋白的方法、制备所述复合物的方法以及使用所述复合物治疗或者预防心血管疾病、与其相关的障碍和/或者病症的方法。3.
技术介绍
3.1.综述循环的胆固醇经由血液中转运脂质的、脂质与蛋白质组成的血浆脂蛋白复合物颗粒运送。血浆中循环的脂蛋白颗粒具有以下四种主要类别并且均包括在脂肪转运系统中:乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒构成了肠内脂肪吸收的短寿命产物。VLDL尤其是LDL负责将胆固醇由肝(胆固醇在肝中合成或由饮食来源获得)递送至肝外的组织，包括动脉壁。相反，HDL介导胆固醇的逆转运(RCT)，胆固醇脂质的去除 ，具体地，由肝外组织至肝，胆固醇在肝中储存、分解代谢、消除或再循环。HDL在炎症、转运氧化的脂质和白细胞介素中也起有益作用。脂蛋白颗粒具有包含胆固醇(通常为胆固醇酯的形式)和甘油三酯的疏水核。该核为包含磷脂、未酯化的胆固醇和载脂蛋白的表层所围绕。载脂蛋白介导脂质转运，并且载脂蛋白中的一部分可与脂质代谢中涉及的酶相互作用。已经鉴别了至少十种载脂蛋白，其包括:ApoA_1、ApoA-11、ApoA-1V、ApoA-V、ApoB> ApoC-1、ApoC-1I> ApoC-1II> ApoD> ApoE>ApoJ和ΑροΗ。还发现其它蛋白质如LCAT(卵磷脂:胆固醇酰基转移酶)、CETP(胆固醇脂转移蛋白)、PLTP (憐脂转移蛋白)和PON(对氧憐酶)也与脂蛋白有关。心血管疾病，如冠心病、冠状动脉疾病和动脉粥样硬化在极大程度上与血清中升高的胆固醇浓度有关。例如，动脉粥样硬化是一种缓慢进展型疾病，其经由动脉壁内胆固醇的蓄积而表征。令人信服的证据支持以下理论:在动脉粥样硬化病变中沉积的脂质主要来自于血浆LDL;因此，LDL已被普遍地认为是“有害的”胆固醇，相反，HDL血清浓度与冠心病成反比。事实上，HDL的较高血清浓度被认为是负向的风险因素。据假设，较高浓度的血浆HDL不仅保护性地对抗冠状动脉疾病，而且实际上可以诱导动脉粥样硬化斑块的消退(参见，例如，Badimon et al., 1992, Circulation86 (Suppl.1ll):86-94;Danskyand Fisher,1999，CirculationlOO:1762-63;Tangirala et al.,1999，CirculationlOO (17):1816-22;Fan et al.，1999，Atherosclerosis147(I):139-45;Deckert et al.，1999，CirculationlOO(11):1230-35;Boisvert et al.，1999，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.19(3):525-30;Benoit et al.，1999，Circulation99(I):105-10;Holvoet etal., 1998, J.Clin.1nvest.102(2):379-85;Duverger et al., 1996, Circulation94(4):713-17;Miyazaki et al., 1995, Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.15(11):1882-88;Mezdouret al., 1995, Atherosclerosisl13 (2):237-46;Liu et al., 1994, J.LipidRes.35 (12):2263-67;Plumpetal., 1994,Proc.Nat.Acad.Sc1.USA91 (20):9607-11;Pasztyet al.，1994，J.Cl in.1nvest.94 (2): 899-903 ; She et al, 1992, Chin.Med.J.(Engl).105 (5):369-73;Rubin et al., 1991, Nature353 (6341):265-67;She etal.,1990,Ann.NYAcad.Sc1.598:339-51;Ran, 1989, Chung Hua Ping Li Hsueh TsaChih (还翻译为:Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi) 18 (4): 257-61; Quezado et al., 1995, J.Pharmacol.Exp.Ther.272(2):604-11;Duverger et al., 1996, Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.16(12):1424-29;KopfIer et al.，1994，Circulation;90 (3):1319_27;Miller et al., 1985, Nature314(6006):109-11;Ha et al., 1992, Biochim.Biophys.Actal125 (2):223-29;Beitz et al., 1992,Prostaglandins Leukot.Essent.FattyAcids47⑵:149-52)。作为结论，HDL已被普遍认为是“有利的”胆固醇(参见，例如,Zhang, et al., 2003Circulationl08:661-663)。HDL的“保护性”作用在大量研究中得以证实(例如，Miller et al.，1977，Lancetl (8019):965-68; Whayne et al., 1981, Atherosclerosis39:411-19)。在这些研究中，LDL升高的浓度似乎与增加的心血管风险相关，而较高的HDL浓度好像具有心血管保护作用。体内研究已经进一步证明了 HDL的保护作用，其显示注入兔中的HDL可以阻碍胆固醇诱发的动脉病变的形成(Badimon et al., 1989, Lab.1nvest.60:455-61)和/或者可以诱导所述动脉病变消退(Badimon et al., 1990, J.Clin.1nvest.85:1234-41)。3.2.胆固醇逆转运、HDL和载脂蛋白A-1 胆固醇逆转运(RCT)通路起消除来自肝外大部分组织的胆固醇的作用并且对于维持机体内大部分细胞的结构和功能至关重要。RCT主要由以下三个步骤组成:(a)胆固醇外流，即，胆固醇最初由不同的外周细胞池的去除；(b)经由卵磷脂:胆固本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JL达塞尤克斯，DC奥尼西奥，R阿克曼，
申请(专利权)人：塞勒尼斯医疗控股公司，
类型：
国别省市：