本发明专利技术公开了一种维达列汀的合成方法，涉及吡咯烷类杂环化合物的合成技术领域。包括以下步骤：（1）以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸为原料经过酸胺缩合反应得到(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；（2）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈与焦亚硫酸钠经过加成反应得到2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠；（3）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠与3-氨基-1-金刚烷醇经过还原胺化反应得到维达列汀。本发明专利技术反应步骤少、收率高、副产物易除去、操作简便、成本较低，能得到化学纯度和光学纯度都很高的产品。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，涉及吡咯烷类杂环化合物的合成
。包括以下步骤：（1）以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸为原料经过酸胺缩合反应得到(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；（2）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈与焦亚硫酸钠经过加成反应得到2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠；（3）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠与3-氨基-1-金刚烷醇经过还原胺化反应得到维达列汀。本专利技术反应步骤少、收率高、副产物易除去、操作简便、成本较低，能得到化学纯度和光学纯度都很高的产品。【专利说明】
本专利技术涉及吡咯烷类杂环化合物的合成
。
技术介绍
2-型糖尿病以胰岛素抵抗为特征，表现为胰岛β细胞进行性衰竭，从而导致糖负荷后胰岛素分泌不足，以及损伤肠促胰岛素对糖的反应。长期的高血糖将导致严重的微血管和大血管并发症。有效的血糖控制可显著降低糖尿病并发症并发率和死亡率。维达列汀(Vildagliptin)，化学名称为(_) _ (2S) _1_]硅烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，是一种二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂，亦称肠促胰岛素增强剂，可用来治疗2-型糖尿病，单独使用或与二甲双胍等抗糖尿病药物联用均可有效控制血糖。临床研究显示:本品能有效控制血糖且耐受性良好，也未出现多数2-型糖尿病口服药物常见的体重增加等不良反应；同时，本品亦能保护胰脏β细胞，具有延缓疾病进程、延迟患者需求胰岛素疗法的潜能。现阶段制备维达列汀的方法是以关键中间体(S)-l_(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇进行缩合反应制得，但缩合反应收率低，并且关键中间体-l-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备存在以下问题和缺陷:合成路线较长，收率不高；产生的副产物难除去，终产品纯度指标不高；操作工序较为复杂。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种维达列汀的新合成方法，该方法反应步骤少、收率高、副产物易除去.、操作简便、成本较低，能得到化学纯度和光学纯度都很高的产品O为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案是:，包括以下步骤: (O以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸为原料，在缩合剂、缩合活化剂及碱存在下，在有机溶剂中，发生酸胺缩合反应，生成(S)-l-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，反应式为:【权利要求】1.，其特征在于，包括以下步骤: (O以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸为原料，在缩合剂、缩合活化剂及碱存在下，在有机溶剂中，发生酸胺缩合反应，生成(S)-l-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，反应式为: 2.根据权利要求1所述的，其特征在于所述步骤(I)中缩合剂为EDCI，缩合活化剂为H0BT，碱为三乙胺，有机溶剂为二氯甲烷。3.根据权利要求1或2所述的，其特征在于所述步骤(I)中(S)-吡咯烷-2-甲腈、乙醛酸、缩合活化剂、缩合剂和碱的摩尔比例为1:1?1.2:1?1.2:1.1 ?1.3:2 ?3。4.根据权利要求3所述的，其特征在于所述步骤(I)将乙醛酸、缩合活化剂、缩合剂、碱和有机溶剂加入反应瓶中，冷却至0°C?5°C，搅拌I?4h后，在0°C?5°C下加入(S)-吡咯烷-2-甲腈，之后20?25°C进行反应，直至原料(S)-吡咯烧-2-甲腈转化完全；后处理方法为反应液加水，萃取，饱和食盐水洗漆有机相，干燥，减压浓缩除有机溶剂后得(S)-1-(2-氧代乙酸基)卩比咯烧-2-甲臆。5.根据权利要求1所述的，其特征在于所述步骤(2)中(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和焦亚硫酸钠的摩尔比例为1:0.5?I ;有机溶剂为乙醇。6.根据权利要求5所述的，其特征在于所述步骤(2)在氮气保护下将(S)-l_(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和有机溶剂加入反应瓶中，20°C?25°C下，向反应液中滴加质量浓度为30%?50%的焦亚硫酸钠水溶液，再加热至50°C?70°C，直至原料(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈转化完全；后处理方法为反应液冷却至20°C?25°C，搅拌3?4h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，干燥后得2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠。7.根据权利要求1所述的，其特征在于所述步骤(3)中还原剂为2-甲基吡啶-N-甲硼烷，有机溶剂为甲醇。8.根据权利要求1或7所述的，其特征在于所述步骤(3)中2- ((S) -2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠、3-氨基-1-金刚烷醇和还原剂的摩尔比例为:1:1?1.2:1?1.5。9.根据权利要求8所述的，其特征在于所述步骤(3)将2- ((S) -2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠、3-氨基-1-金刚烷醇和还原剂溶于有机溶剂中，25?30°C下搅拌12?20h ;后处理方法为过滤除去滤饼，将滤液浓缩除有机溶剂，之后加入2N HCl调pH值为2?3，20?25°C下搅拌30min，冷却至(TC，滴加饱和碳酸钠水溶液，调PH值至中性，二氯甲烷萃取，有机相干燥，减压浓缩除有机溶剂，异丙醇重结晶 得维达列汀。【文档编号】C07D207/16GK103435526SQ201310369107【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月22日 优先权日:2013年8月22日 【专利技术者】张少平, 周文峰, 郭志雄, 张伟, 张月成 申请人:天津速研医药科技有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种维达列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）以(S)?吡咯烷?2?甲腈和乙醛酸为原料，在缩合剂、缩合活化剂及碱存在下，在有机溶剂中，发生酸胺缩合反应，生成(S)?1?(2?氧代乙酰基)吡咯烷?2?甲腈，反应式为：（2）(S)?1?(2?氧代乙酰基)吡咯烷?2?甲腈在有机溶剂中与焦亚硫酸钠水溶液发生加成反应，生成2?((S)?2?氰基吡咯烷?1?基)?1?羟基?2?氧代乙磺酸钠，反应式为：（3）2?((S)?2?氰基吡咯烷?1?基)?1?羟基?2?氧代乙磺酸钠与3?氨基?1?金刚烷醇在有机溶剂中在还原剂存在下发生还原胺化反应，生成维达列汀，反应式为：。2013103691079100001dest_path_image001.jpg,50366dest_path_image002.jpg,2013103691079100001dest_path_image003.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张少平，周文峰，郭志雄，张伟，张月成，
申请(专利权)人：天津速研医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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