本发明专利技术提供了一种化合物(I)(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，包括步骤：化合物(II)与醋酸乙烯酯反应得到化合物(III)；化合物(III)与格氏试剂反应得到化合物(IV)；化合物(IV)与碘甲烷反应得到化合物(V)；化合物(V)与二溴氟甲烷反应得到化合物(VI)；化合物(VI)脱溴得到化合物(VII)；化合物(VII)重结晶得到化合物(VIII)；化合物(VIII)脱甲基得到化合物(X)；化合物(X)还原得到化合物(XI)；化合物(XI)与对甲苯磺酸反应得到化合物(XII)；化合物(XI)与L-氯甲酸薄荷醇酯反应得到化合物(XIII)；(k)化合物(XIII)与对甲苯磺酸反应得到目标产物化合物(I)；本发明专利技术的方法成本低，产率高，适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
,2s)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法【专利摘要】本专利技术提供了一种化合物(I)(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，包括步骤：化合物(II)与醋酸乙烯酯反应得到化合物(III)；化合物(III)与格氏试剂反应得到化合物(IV)；化合物(IV)与碘甲烷反应得到化合物(V)；化合物(V)与二溴氟甲烷反应得到化合物(VI)；化合物(VI)脱溴得到化合物(VII)；化合物(VII)重结晶得到化合物(VIII)；化合物(VIII)脱甲基得到化合物(X)；化合物(X)还原得到化合物(XI)；化合物(XI)与对甲苯磺酸反应得到化合物(XII)；化合物(XI)与L-氯甲酸薄荷醇酯反应得到化合物(XIII)；(k)化合物(XIII)与对甲苯磺酸反应得到目标产物化合物(I)；本专利技术的方法成本低，产率高，适合于工业化生产。【专利说明】(IR, 2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法
本专利技术涉及药物中间体的制备领域，更具体说是涉及一种具有广谱抗菌药物西他沙星中间体(IR，2S) -2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法。
技术介绍
西他沙星是一种广谱喹诺酮类抗菌药，其化学名为7- 庚-5-基]-8-氯-6-氟-1--1，4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(结构如下所示)。本品由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。本品不仅显著增强了对革兰阳性菌的抗菌活性，而且对临床分离的许多耐氟喹诺酮类的菌株也具有抗菌活性。【权利要求】1.一种(lR，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (a)使式(II)化合物邻苯二甲酰亚胺与醋酸乙烯酯在有机溶剂中在催化剂的作用下发生反应，得到式(III)化合物N-乙烯基-邻苯二甲酰亚胺，所述反应的温度为90?IOO0C ； (b)使步骤(a)中所得到的式(III)化合物N-乙烯基-邻苯二甲酰亚胺与格氏试剂在有机溶剂中在20?30°C下发生加成反应，得到式(IV)化合物3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，所述格氏试剂为对甲氧基苯基溴化镁； (c)使步骤(b)中所得到的式(IV)化合物3-轻基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2,3_ 二氢异吲哚-1-酮与碘甲烷在有机溶剂中在碱的作用下在20?30°C的温度下发生反应，得到式(V)化合物3-甲氧基-3- (4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3- 二氢异吲哚-1-酮； (d)使步骤(c)中所得到的式(V)化合物3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)_2_乙烯基-2,3_ 二氢异吲哚-1-酮与二溴氟甲烷在有机溶剂中，在冠醚和碱作用下在20?30°C的温度下发生环化反应，得到式(VI)化合物2- (2-溴-2-氟环丙基)-3-甲氧基-3- (4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3- 二氢异吲哚-1-酮； (e)使步骤(d)中所得到的式(VI)化合物2-(2-溴-2-氟环丙基)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3- 二氢异吲哚-1-酮在有机溶剂中在N1-AI合金催化作用下，发生脱溴反应得到式(VII)化合物2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3- 二氢异吲哚-1-酮，所述反应的温度为40?50°C ;` (f)使步骤(e)中所得到的式(VII)化合物2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3- 二氢异吲哚-1-酮经甲醇或甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到顺势异构体，式(VIII)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3- 二氢异吲哚-1-酮； (g)使步骤(f)中所得到的式(VIII)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3- 二氢异吲哚-1-酮在有机溶剂中在酸的作用下发生脱甲基反应，得到式(X)化合物顺_2_ (2_氣环丙烧)_3_轻基_3_ (4_甲氧基苯基)-2-乙稀基-2,3-二氢异吲哚-1-酮，所述反应的温度为75?85°C ； (h)使步骤(g)中所得到的式(X)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮在溶剂中在20?30°C的温度下在硼氢化钠的作用下发生还原反应，得到式(XI)化合物顺-N-(2-氟环丙烷)-2-苯甲酰胺； (i)使步骤(h)中所得到的式(XI)化合物顺-N-(2-氟环丙烷)-2-苯甲酰胺与对甲苯磺酸在有机溶剂中在回流温度下反应，得到式(XII)化合物顺-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐； U)使步骤(i)中所得到的式(XII)化合物顺-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐在有机溶剂中与L-氯甲酸薄荷醇酯在20?30°C的温度下发生反应，得到式(XIII)化合物(IR，2S) -2-氟-环丙胺甲酸甲酯； (k)使步骤(j)中所得到的式(XIII)化合物与对甲苯磺酸在有机溶剂中在回流温度下反应，得到式(I)化合物(lR，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐； 2.根据权利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤(a)中，所述催化剂选自氯化钯、醋酸钯或双三苯基磷二氯化钯，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚中的一种或两种。3.根据权利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤(b)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚中的一种或两种。4.根据权利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤(c)中，所述碱选自氢化钠、乙醇钠、甲醇钠，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或两种。5.根据权利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤(d)中，所述冠醚为18-冠-6，所述有机溶剂为二氯甲烷。6.根据权利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤(e)中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或乙酸中的一种或几种。7.根据权利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤(f)中，所述混合溶剂中甲醇和乙酸乙酯的体积比为1: 60?1: 80;所述重结晶的温度为80?90°C:。8.根据权利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤(g)中，所述酸选自盐酸、硫酸或对甲苯磺酸中的一种或几种，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、1，4_ 二氧六环中的一种或几种。9.根据权利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤(h)中，所述溶剂为异丙醇和水的混合溶剂。10.根据权利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于:在步骤(i)中，所述有机溶剂为甲基叔丁醚，所述反应时间为3?4小时。11.根据权利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种(1R，2S)?2?氟?环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)使式(II)化合物邻苯二甲酰亚胺与醋酸乙烯酯在有机溶剂中在催化剂的作用下发生反应，得到式(III)化合物N?乙烯基?邻苯二甲酰亚胺，所述反应的温度为90～100℃；(b)使步骤(a)中所得到的式(III)化合物N?乙烯基?邻苯二甲酰亚胺与格氏试剂在有机溶剂中在20～30℃下发生加成反应，得到式(IV)化合物3?羟基?3?(4?甲氧基苯基)?2?乙烯基?2，3?二氢异吲哚?1?酮，所述格氏试剂为对甲氧基苯基溴化镁；(c)使步骤(b)中所得到的式(IV)化合物3?羟基?3?(4?甲氧基苯基)?2?乙烯基?2，3?二氢异吲哚?1?酮与碘甲烷在有机溶剂中在碱的作用下在20～30℃的温度下发生反应，得到式(V)化合物3?甲氧基?3?(4?甲氧基苯基)?2?乙烯基?2，3?二氢异吲哚?1?酮；(d)使步骤(c)中所得到的式(V)化合物3?甲氧基?3?(4?甲氧基苯基)?2?乙烯基?2，3?二氢异吲哚?1?酮与二溴氟甲烷在有机溶剂中，在冠醚和碱作用下在20～30℃的温度下发生环化反应，得到式(VI)化合物2?(2?溴?2?氟环丙基)?3?甲氧基?3?(4?甲氧基苯基)?2?乙烯基?2，3?二氢异吲哚?1?酮；(e)使步骤(d)中所得到的式(VI)化合物2?(2?溴?2?氟环丙基)?3?甲氧基?3?(4?甲氧基苯基)?2?乙烯基?2，3?二氢异吲哚?1?酮在有机溶剂中在Ni?AI合金催化作用下，发生脱溴反应得到式(VII)化合物2?(2?氟环丙烷)?3?甲氧基?3?(4?甲氧基苯基)?2?乙烯基?2，3?二氢异吲哚?1?酮，所述反应的温度为40～50℃；(f)使步骤(e)中所得到的式(VII)化合物2?(2?氟环丙烷)?3?甲氧基?3?(4?甲氧基苯基)?2?乙烯基?2，3?二氢异吲哚?1?酮经甲醇或甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到顺势异构体，式(VIII)化合物顺?2?(2?氟环丙烷)?3?甲氧基?3?(4?甲氧基苯基)?2?乙烯基?2，3?二氢异吲哚?1?酮；(g)使步骤(f)中所得到的式(VIII)化合物顺?2?(2?氟环丙烷)?3?甲氧基?3?(4?甲氧基苯基)?2?乙烯基?2，3?二氢异吲哚?1?酮在有机溶剂中在酸的作用下发生脱甲基反应，得到式(X)化合物顺?2?(2?氟环丙烷)?3?羟基?3?(4?甲氧基苯基)?2?乙烯基?2，3?二氢异吲哚?1?酮，所述反应的温度为75～85℃；(h)使步骤(g)中所得到的式(X)化合物顺?2?(2?氟环丙烷)?3?羟基?3?(4? 甲氧基苯基)?2?乙烯基?2，3?二氢异吲哚?1?酮在溶剂中在20～30℃的温度下在硼氢化钠的作用下发生还原反应，得到式(XI)化合物顺?N?(2?氟环丙烷)?2?[羟基?(4?甲氧基苯基)?甲基]苯甲酰胺；(i)使步骤(h)中所得到的式(XI)化合物顺?N?(2?氟环丙烷)?2?[羟基?(4?甲氧基苯基)?甲基]苯甲酰胺与对甲苯磺酸在有机溶剂中在回流温度下反应，得到式(XII)化合物顺?2?氟?环丙胺对甲苯磺酸盐；(j)使步骤(i)中所得到的式(XII)化合物顺?2?氟?环丙胺对甲苯磺酸盐在有机溶剂中与L?氯甲酸薄荷醇酯在20～30℃的温度下发生反应，得到式(XIII)化合物(1R，2S)?2?氟?环丙胺甲酸甲酯；(k)使步骤(j)中所得到的式(XIII)化合物与对甲苯磺酸在有机溶剂中在回流温度下反应，得到式(I)化合物(1R，2S)?2?氟?环丙胺对甲苯磺酸盐；FSA0000093783370000021.tif...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘现军，张中剑，余飞飞，黄文飞，
申请(专利权)人：苏州楚凯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。