包含质子泵抑制剂的固体药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含质子泵抑制剂的固体药物组合物，一种通过将活性成分和至少一种非活性成分进行研磨以减小粒径的方式，提高药物释放速度和生物利用度的包含质子泵抑制剂的固体药用组合物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
包含质子泵抑制剂的固体药物组合物
本专利技术涉及一种通过将活性成分和至少一种非活性成分进行研磨以减小粒径的方式，提高药物释放速度和生物利用度的包含质子泵抑制剂的固体药用组合物及其制备方法。
技术介绍
质子泵抑制剂又称H+.K+-ATP酶抑制剂，属苯并咪唑化合物类，通过在酸分泌通路的最后一个步骤控制胃酸分泌达到抑制哺乳动物胃酸分泌的作用，减少与刺激无关的基础胃酸和刺激的胃酸分泌，还可清除幽门螺旋杆菌。从更普遍的意义上来说，质子泵抑制剂可以用于预防和治疗哺乳动物和人类与胃酸有关的疾病，包括反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和Zollinger-Ellison综合征、NSAID治疗、非溃疡性消化不良、胃食管返流疾病。另外还可用于加强患者护理，治疗压力溃疡。但是质子泵抑制剂稳定性差，并对湿度、温度和光不稳定，尤其对酸不稳定，当被配制成水溶液或混悬液是，由于pH降低它们变得极其不稳定。与制剂中其它成分接触后可能存在强烈的相互作用，导致比单独化合物稳定性更低并可观察到变色等现象。为了使其稳定，US4,786,505、US4,853,230、WO96/01623和WO96/01624等很多报道采用隔离包衣、肠溶包衣、碱性稳定剂等方式增加活性成分的稳定性。由于质子泵抑制剂除稳定性差外还存在低溶解度的问题，尚未见针对如何提高其释放速度，提高血药浓度和生物利用度的报道。虽然活性成分在非活性成分存在下进行微粉化或磨碎等处理能够提高其溶解度是专业技术人员共知的，但由于经过微粉化或磨碎等处理后的物质表面积极大增加，疏水性、吸湿性、静电作用可能增强等多种因素作用，导致这些参数并非总是充分的。例如，微粉化黄体酮的生物利用度不足，因此应当通过适当方式来改善，例如通过专利WO8902742提供的在巴西棕榈蜡中分散方法。因而，通过微粉化或磨碎处理的物质的理化性质，尤其是其溶解度和生物利用度，似乎是不可预测的，可能会得到矛盾的结果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通过将活性成分在至少一种非活性成分存在下通过适当方法以减小粒径的方式，提高药物释放速度和生物利用度的包含质子泵抑制剂的固体药用组合物及其制备方法。该固体药物组合物是通过将质子泵抑制剂在至少一种非活性成分存在下，通过适当方法减小粒径后制备得到的。所述质子泵抑制剂和/或非活性成分的粒径d（0.5）小于或等于10μm，优选为d（0.5）小于或等于7μm，更优选为d（0.5）小于或等于5μm。质子泵抑制剂和/或非活性成分的粒径d（0.9）小于或等于20μm，优选为d（0.9）小于或等于16μm，更优选为d（0.9）小于或等于12μm。所述质子泵抑制剂是由式（Ⅰ）代表的咪唑化合物或其盐或其旋光异构体：其中环C’是任选被取代的苯环或任选被取代的芳香单杂环，R0是氢原子、任选被取代的芳烷基、酰基或酰氧基，R1、R2和R3相同或不同且为氢原子、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基或任选被取代的氨基，Y代表氮原子或CH。所述质子泵抑制剂优选为兰索拉唑及其衍生物，更优选为R-兰索拉唑。固体药物组合物中包含的非活性成分包括稀释剂、崩解剂、稳定剂、助流剂、抗粘剂中的一种或几种。所述的稀释剂包括但不限于蔗糖、乳糖、糊精、可压性淀粉、磷酸氢钙、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种。所述的崩解剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯、淀粉的一种或几种。所述的稳定剂包括但不限于重质碳酸镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠的一种或几种，优选为重质碳酸镁。固体药物组合物释放机制包括但不限于pH依赖性肠溶制剂，时间依赖性控释制剂，脉冲释放控释制剂。采用的控释材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基铵乙基酯氯化物共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、醋酸纤维素、硅酮弹性体、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或几种。一种将质子泵抑制剂与至少一种非活性成分混合，通过适当方法减小粒径后制备得到固体药物组合物的制备方法。所述的适当方法包括但不限于通过气流粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、研磨等方式对物质施加冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力和/或研磨力以达到的减小粒径目的的方法。附图说明图一：实施例1与对比例1、对比例2的释放曲线对比图二：实施例6与对比例3、对比例4的释放曲线对比图三：实施例7的释放曲线图四：实施例8的释放曲线具体实施方式实施例1将R-兰索拉唑（108.69g），蔗糖（386.67g）、重质碳酸镁（79.71g）、低取代羟丙基纤维素（60g）混合均匀得到含药粉末，采用气流粉碎处理得到混合物（d（0.5）≤5μm，d（0.9）≤12μm）。将200g蔗糖-淀粉丸芯填入包衣造粒机中，在喷雾1%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂的同时，将上述蔗糖-淀粉丸芯用上述气流粉碎后的含药粉末撒粉包衣，包衣结束后在40℃条件下减压干燥12h，过筛取24目~40目之间颗粒，从而制得含药丸芯。838.00g含药丸芯组成：实施例2将奥美拉唑（110g），蔗糖（380g）、氧化镁（75g）、交联羧甲基纤维素钠（10g）置于固定料斗混合机中，转速为15rpm，混合20min，得到混合物，采用气流粉碎处理得到含药粉末（d（0.5）≤5μm，d（0.9）≤12μm）。将200g蔗糖-淀粉丸芯填入包衣造粒机中，在喷雾1%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂的同时，将上述蔗糖-淀粉丸芯用上述气流粉碎后的含药粉末撒粉包衣，包衣结束后在40℃条件下减压干燥12h，过筛取24目~40目之间颗粒，从而制得含药丸芯。778.20g含药丸芯组成：实施例3将兰索拉唑（100g），蔗糖（380g）、碳酸氢钠（75g）、交联聚乙烯吡咯烷酮（25g）置于固定料斗混合机中，转速为15rpm，混合20min，得到混合物，采用气流粉碎处理得到含药粉末（d（0.5）≤5μm，d（0.9）≤12μm）。将200g蔗糖-淀粉丸芯填入包衣造粒机中，在喷雾1%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂的同时，将上述蔗糖-淀粉丸芯用上述气流粉碎后的含药粉末撒粉包衣，包衣结束后在40℃条件下减压干燥12h，过筛取24目~40目之间颗粒，从而制得含药丸芯。778.20g含药丸芯组成：实施例4将R-兰索拉唑（108.69g），蔗糖（386.67g）、重质碳酸镁（79.71g）、低取代羟丙基纤维素（60g）混合均匀得到含药粉末，采用气流粉碎处理得到混合物（d（0.5）≤10μm，d（0.9）≤20μm）。将200g蔗糖-淀粉丸芯填入包衣造粒机中，在喷雾1%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂的同时，将上述蔗糖-淀粉丸芯用上述气流粉碎后的含药粉末撒粉包衣，包衣结束后在40℃条件下减压干燥12h，过筛取24目~40目之间颗粒，从而制得含药丸芯。838.00g含药丸芯组成：实施例5将羟丙甲基纤维素（62.5g）溶解于纯化水（1200.0g）中，将在实施例一中得到的含药微丸用上述包衣液利用底喷流化床包衣机（Gla本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体药物组合物，包括质子泵抑制剂与至少一种非活性成分。

【技术特征摘要】
1.一种固体药物组合物，包括质子泵抑制剂与至少一种非活性成分,其中所述质子泵抑制剂和非活性成分混合后，控制粒径d(0.5)小于或等于5μm,d(0.9)小于或等于12μm，所述质子泵抑制剂为兰索拉唑，所述非活性成分选自稀释剂、崩解剂、稳定剂、助流剂和/或抗粘剂。2.根据权利要求1所述固体药物组合物，其中所述质子泵抑制剂选自R-兰索拉唑。3.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述的稀释剂选自蔗糖、乳糖、糊精、可压性淀粉、磷酸氢钙、甘露醇和/或微晶纤维素。4.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯和/或淀粉。5.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述的稳定剂选自重质碳酸镁、氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亭亭，刘灵犀，宋阳，吕爱锋，
申请(专利权)人：江苏豪森药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：