本发明专利技术属于医药化工领域，涉及吲哚啉二酮哌嗪类螺环化合物、其制备方法和用途。具体地，涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其具有由四环吲哚啉二酮哌嗪和1-氧杂螺[4,5]癸烷缩合形成的骨架类型二聚分子结构，其螺环六元环上有两个环氧乙烷结构。本发明专利技术还涉及用于制备式I化合物的产紫青霉。经实验证实，该类化合物可用于制备细胞骨架蛋白抑制剂、细胞凋亡诱导剂、肿瘤细胞增殖抑制剂、肿瘤细胞杀伤剂、或抗肿瘤药物。本发明专利技术的化合物具有良好的抗肿瘤活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域，涉及一类螺环化合物，具体涉及吲哚啉二酮哌嗪类螺环化合物，本专利技术还涉及包含所述吲哚啉二酮哌嗪类螺环化合物的组合物，以及吲哚啉二酮哌嗪类螺环化合物的制备方法和用途。
技术介绍
肿瘤(Tumor)是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症(cancer)。螺环化合物结构类型非常丰富。仅螺癸烷类化合物，就可因螺环骨架上不同位置的一处或多处被氧、氮、硫等杂原子取代而形成很多种不同结构类型。具有1-氧杂螺癸烷骨架结构的螺环化合物迄今已知的已有一些，但在该类螺环骨架的环己烷环上具有两个环氧乙烷结构片段的已知化合物却并不很多。其中，环己烷的6，7位和9，10位分别为环氧乙烷片段、碳8位为酮羰基或为Sp3杂化的氧取代碳原子，其五元螺环上的碳2位为内酯羰基或半缩醛碳的已知1-氧杂螺癸烷类化合物更是为数有限。文献 I (H.ff.Fehlhaber et al, Structure of aranorosin, a new antibiotic of a novelskeletal type, J.Am.Chem.Soc.，1988，110 (24):8242_8244)、文献 2 (H.-ff.Fehlhaber etal,Aranorosin, a novel antibiotic from Pseudoarachniotus roseus, I1.Structureelucidation,J.Antibiot.,1988,XLI (12):1785-1794)和文献 3 (F.Koizumi, etal, E1-2128-1, a novel interleukin-1β converting enzyme inhibitor produced byPenicillium sp.E-2128, J.Antibiot.，2003，56 (11):891-898)记述了四个该类碳8位为酮羰基、碳2位为内酯羰基或半缩醛碳、碳3位连有携带两个支链甲基的不饱和十二碳脂肪酰胺取代基的螺环化合物。该类部分化合物具有抗菌活性(参见上述文献1、文献2、文献3和文献 4 )，有些还具有对白介素_1 β转换酶活性的选择性抑制作用和抑制脂多糖(LPS)诱导THP-1细胞分泌成熟的白介素-1 β转换酶的作用(参见上述文献3)。文献 5 (K.Roy, et al, Aranorosinol A and aranorosinol B, two new metabolitesfrom Pseudoarachniotus roseus!Production, isolation, structure elucidation andbiological properties, J.Antibiot., 1992, 45 (10): 1592-1598)则记述了五个该类碳 8为连有氧取代基的SP3杂化碳、碳2为内酯羰基或半缩醛碳、碳3位连有携带两个支链甲基的不饱和十二碳脂肪酰胺取代基的螺环化合物，其中部分化合物有弱的抗细菌和抗真菌活性。吲哚二酮哌嗪类化合物已知的有属于不同结构类型的许多化合物(参见文献6和文献7 )。作为其二氢化衍生物的吲哚啉二酮哌嗪类化合物也已知有分属于不同结构类型的各种化合物。但其中吲哚啉的五元氮杂环与二酮哌嗪的六元氮杂环之间并联一个五元环所形成的四环吲哚啉二酮哌嗪类化合物已知的却比较少。文献8 (K.Araij et al，Structures of fructigeninesA and Bj new alkaloids isolated from Penicillium fructigenum Takeuchij Chem.Pharm.Bull.，1989，37 (11): 2937-2939)、文献 9 (A.G.Kozlovsky, et al, RugulosuvinesA and Bj diketopiperazine alkaloids of Penicillium rugulosum and Penicilliumpiscarium fungi，Appl.Biochem.Microbiol.，2001，37 (3):253-256)、文献 10 (BarrowC.J.，et al,Structure-activity studies of the natural product substance Pantagonist WIN64821, Bioorg.Med.Lett.，1995，5(4):377_380)、文献 11 (M.Varogluj etal,Asperazinej a selective cytotoxic alkaloid from a sponge-derived culture ofAspergillus niger, J.0rg.Chem.，1997，62(21):7078-7079)、文献 12(S.P.Govekj et al, Total synthesis of (+) -asperazine, J.Am.Chem.Soc.，2001，123 (38):9468-9469)和文献 13 (S.P.Govekj et al，Total synthesis of (+)-asperzine, Tetrahedron, 2007，63(35):8499-8513)记述了几个该类卩引哚啉二酮哌嗪化合物。文献 10 和文献 14 (N.M.Gomes, et al, Eurocristatinej a new diketopiperazinedimer from the marine sponge-associated fungus Eurotium cristatum，Phytochem.Lett.，2012，5(4):717-720)还记述了 4个该类具有二聚四环吲哚啉二酮哌嗪骨架的化合物。已知该类部分化合物具有较弱的抗肿瘤活性(参见文献8、文献9和文献15)，还已知该类部分化合物具有竞争性拮抗P物质结合到NK-1受体的生物活性(参见文献10)。由于P物质作为NK-1受体的内源性配体在疼痛及发炎过程中起重要作用，能竞争性地拮抗P物质结合到NK-1受体的活性物质具有可用作非成瘾性镇痛剂或抗炎剂的潜在应用价值。 但是，分子中具有下述本专利技术所涉及的、由上述四环吲哚啉二酮哌嗪骨架结构和1-氧杂螺癸烷骨架结构缩合相连所形成的二聚分子骨架的吲哚啉二酮哌嗪类螺环化合物迄今未见有文献记载。
技术实现思路
本专利技术人通过创造性的劳动和不懈的努力，成功获得了 2株突变型产紫青霉(Penicillium purpurogenum) BD-1-3和3-f_31菌株，并从其发酵产物中发现了下述式I所示的吲哚啉二酮哌嗪类螺环化合物:权利要求1.式I化合物，或其药学上可接受的盐，2.根据权利要求1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐， 其中， R1代表取代或未取代的C1,(例如(V8)直链或支链烷基，优选1-(2-甲基)辛烷基; R2和R3各自独立本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1?R3各自独立地代表氢、羟基、取代或未取代的以下基团：C1?10（例如C1?6、C1?8）直链或支链饱和或不饱和的烃基、C1?10（例如C1?6、C1?8）直链或支链饱和或不饱和的烃氧基、C2?18（例如C2?6、C2?8）直链或支链饱和或不饱和的脂肪酰氧基、或芳香酰氧基，所述取代基选自羟基、卤素（例如氟、氯、溴、碘）、硝基、苄氧基，所述取代基的个数为1?3个（例如1个、2个、3个）。FDA00003225803000011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：崔承彬，房士明，李长伟，王楠，吴长景，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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