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作为疫苗载体的多孔可降解聚电解质微球制造技术

技术编号:8909980 阅读:201 留言:0更新日期:2013-07-12 02:12
本发明专利技术公开了包含聚电解质复合物和多元醇的组合物,其特征在于所述多元醇呈无定形形式。任选所述组合物还包含一种或多种药物,其中各药物具有至少1000道尔顿的分子量。所述组合物可通过喷雾干燥获得。所述组合物可以颗粒形式制备或作为颗粒的混悬液制备。还提供了用于细胞外药物递送的药物组合物。还提供了显示出受控的双药物释放的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于制药工艺学、分子生物学和免疫学领域。
技术介绍
在近十年间,随着分子生物学技术的出现,生物药物的发展已经迅速展开。在预防性和治疗性两种情况下,对于包括传染性疾病和癌症在内的广泛疾病,寻求经设计用来引发(prime)适应性免疫系统的合成疫苗。适应性免疫系统的引发需要诱发T细胞和B细胞两者的应答,这通过两种不同的途径触发。当细胞中间物树突状细胞内化蛋白质,将该抗原蛋白水解成短肽并将这些肽呈递给T细胞主要组织相容性复合体(MHC)分子的裂缝时,T细胞活化发生。另一方面,B细胞可经由其B细胞受体(膜束缚的IgM或IgG分子)与蛋白抗原直接结合。同时引发细胞和体液应答需要抗原的双释放:在一部分因不与聚电解质结合而自由时立即释放;和在一部分被结合时缓慢释放。有效刺激适应性免疫的两条途径(both arms)的合成疫苗的设计仍然是一项重大挑战。具体地讲,引发细胞免疫应答(特别是可以识别并清除侵染或恶性细胞的CD8+细胞毒性T细胞(CTL))的当前疫苗接种策略的失败,被认为是主要障碍之一。树突状细胞和巨卩遼细胞具有通过称为交叉呈递(cross-presentation)的过程将外源(细胞外)蛋白质呈递在MHC I类分子上的独特能力。对于蛋白抗原,当以可溶性形式给予时,交叉呈递并不有效,且通常只有在使用高浓度的外源蛋白时才观察到。相比之下,已经表明通过吞噬作用摄取的整体完整的微生物(或吸附到胶乳颗粒上的纯化的蛋白抗原)可非常有效地引发递送的抗原的交叉呈递;随后将这些抗原加工并在MHC I类分子上呈递给天然⑶8+ T细胞。照此,对于免疫系统对包封的微生物或微粒抗原的进化上工程改造的应答的认识已产生通向生物制剂(biologies)药物递送系统的有前景的方法。已经将聚合多层胶囊调制为用于将抗原递送到树突状细胞的载体。这些胶囊如下制备:通过静电相互作用或氢键键合将聚合物交替沉积(所谓的叠层(Layer-by-Layer)技术或 LbL) 到牺牲性模板(sacrificial template)上,接着使牺牲性模板分解,产生中空胶囊,从而允许在非变性条件下进行有效的抗原包封。一些论文已经证实了聚电解质微胶囊作为至树突状细胞的抗原递送溶媒的潜在性。虽然这些微粒载体具有激发有效细胞免疫的能力,但它们的临床和工业应用仍然受到源于其生产的实际问题的阻碍。一个主要的缺点是低抗原包封效率,然而非常希望使抗原在载体中的装载量最大化,以便在合理的疫苗剂量下引发强免疫性。另一缺点在于使用化学溶剂和物理应力,这负面地影响抗原稳定性,增加在载体内合成和储存期间蛋白抗原变性和破坏的风险。值得提醒的是大多数蛋白质和抗原对高加工温度不稳定。另一关键因素是需要具有增加的孔隙度的载体以允许蛋白酶浸润到微胶囊中且随后进行蛋白水解加工。生产这些微粒载体包括复杂且劳动密集的多步过程,这使得它们对于工业应用也无吸引力。在这些微粒载体的制备期间使毒性的或药学上不可接受的化学品或处理剂的使用减至最少也是随后临床应用的主要负担的原因。喷雾干燥是在制药工业中用于混配呈颗粒形式药物的广泛使用的技术。然而,当所产生的颗粒在水中混合,例如以便通过注射给予到体内时,其典型行为是聚集以产生凝块或者溶解以使大多数药物呈可溶形式,这些现象在目前情况下是不希望有的。另外,不可预测在喷雾干燥之后颗粒组分的无定形或晶体状态是否仍然相同。就颗粒稳定性而言,特别是在作为混悬液加工时,这种状态形式具有极大的重要性。重要的是,对于生物药物制齐U,优选使用无定形态的多元醇,因为与其结晶或水合形式相比,它们赋予更高的蛋白质稳定性。针对这些偏见和需求,本专利技术人已经惊奇地发现,当喷雾干燥多元醇与聚电解质复合物的水性混合物时,所述多元醇转变到其无定形形式。在单独喷雾干燥该多元醇时或在冷冻干燥多元醇与聚电解质复合物的混合物时,没有观察到这种现象。同样值得注意地是,本专利技术人惊奇地发现,当喷雾干燥多元醇、聚电解质复合物和生物药物的水性混合物时,所获得的固体颗粒当在生理溶液中重构以便肠胃外给予时仍然稳定。更有利地是,当与通过LbL技术制备的颗粒相比较时,该喷雾干燥法呈现出增强的包封效率。更加有利地是,在喷雾干燥获得的固体颗粒内的无定形多元醇赋予生物药物改善的稳定性。更加值得注意地是,本专利技术人证明了通过改变颗粒组成,可获得双药物释放。在将干燥粉末(即,喷雾干燥的聚电解质微球)再分散时,一部分药物保留在聚电解质构架内(即,仍然稳定地包封在微球内),而另一部分药物立即释放到周围介质中。该特征对于诱发体液(抗体介导的)免疫应答具有重要性,对于该目的,完整的药物应到达B细胞,或经由通过淋巴系统的被动引流或经由树突状细胞(DC)运输。因为包封在聚电解质微球内的药物一旦被DC内化则很可能被加工(即,裂解成肽片段),所以DC将完整的药物(在聚电解质微球形式下被内化)传给B细胞是不大可能的。因此,含有包封和可溶性药物两者的制剂除了应能够用包 封药物靶向DC外,还应能够用完整的可溶性药物靶向B细胞。EP2135601 (Capsulution Nanoscience AG)涉及使药物的无定形形式稳定化的药物制剂。具体地讲,其涉及包含海绵样载体基质、特别是聚电解质复合物或多孔颗粒的药物组合物。EP2135601的教导没有公开有利的无定形多元醇,也没有公开具有本专利技术的增强免疫原性的双释放球形制剂。本专利技术的一个目标在于提供用于生物药物的药物递送系统。本专利技术的一个目标在于提供具有受控双释放的用于生物药物的药物递送系统。本专利技术的一个目标在于提供可细胞外递送生物药物的生物药物递送系统。本专利技术的一个目标在于提供可递送生物药物到吞噬细胞、特别是树突状细胞的生物药物递送系统。本专利技术的一个目标在于提供可引发细胞免疫应答的生物药物递送系统。本专利技术的一个目标在于提供可增强免疫原性应答的生物药物递送系统。本专利技术的一个目标在于提供可增强抗原呈递、特别是可促进对CD8+ T细胞的MHC-1介导的交叉呈递的生物药物递送系统。本专利技术的一个目标在于提供可在生物药物到达树突状细胞之前保护生物药物以免降解的生物药物递送系统。本专利技术的一个目标在于提供具有合适的生物利用度的生物药物递送系统。本专利技术的一个目标在于提供具有最佳化学和物理稳定性的生物药物递送系统。具体地讲,本专利技术的一个目标在于提供在提取出无定形多元醇(起牺牲性组分(sacrificialcomponent)的作用)之后仍然稳定而没有生物药物的显著渗漏的生物药物递送系统。本专利技术的一个目标在于提供在用生理溶液重构之后仍然稳定的生物药物递送系统。本专利技术的一个目标还在于提供具有改善的生物药物稳定性的生物药物递送系统。本专利技术的一个目标在于提供具有增强的包封效率、从而使昂贵药物和聚电解质的浪费减至最少的生物药物递送系统。本专利技术的一个目标在于提供如下生物药物递送系统,其可在一步法或两步法中制备,避免复杂且劳动密集的多步过程,从而便于大规模生产。本专利技术的一个目标在于提供对于其制备避免了作为劳动密集的多步过程的静电叠层(ELbL)组装方法的生物药物递送系统。本专利技术的一个目标在于提供可以在不使用有机溶剂或最少量使用有机溶剂的情况下制备的生物药物递送系统。本专利技术的一个目标在于提供其制备有利于环境(environ本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:JP雷蒙B德格斯特S德科克尔J格罗滕C弗瓦埃特
申请(专利权)人:根特大学
类型:
国别省市:

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