一种头霉素中间体化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种头霉素中间体化合物及其制备方法。头霉素中间体化合物具有式（I）结构，是在特定的溶剂中由7β-氯乙酰胺-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸与二环己基胺直接反应成盐、析晶制得。本发明专利技术的头霉素中间体化合物具有纯度高和稳定性好等特点，有利于改善头霉素终产品如头孢米诺钠、头孢美唑钠和头孢替坦二钠的纯度，利于大规模生产应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成技术中头孢类化合物的制备
，特别涉及。
技术介绍
头霉素可以认为是头孢菌素的一个重要分支，其￠-内酰胺环上的C7位有一个反式甲氧基，使本类抗生素具有较强的耐3 -内酰胺酶性能，对最常见的易产生3 -内酰胺酶的厌氧菌如脆弱拟杆菌(Bacterooides fragilis,Bf)等有很强的抗菌力，而这恰恰是普通头孢菌素的短板。目前全球市场上常见的头霉素有头孢米诺钠、头孢美唑钠、头孢替坦二钠和头孢西丁钠等，其中仅头孢米诺钠为结晶形式，其他一般为非结晶；此外，目前头霉素中间体也少有结晶。非结晶的头孢菌素，其化学稳定性往往较差，储存过程中容易降解，导致杂质增加从而加大临床用药风险。因此结晶的纯化作用，对头霉素及其中间体的质量控制而言尤为必要。 CN101302226A (CN200810016691.9)提供一种头霉素中间体化合物及其游离酸的制备方法，具体涉及7 ^ -溴乙酰胺-7 a -甲氧基-3_-3-头孢烯-4-羧酸或三乙胺盐形式的70-溴乙酰胺-7a-甲氧基-3--3-头孢烯-4-羧酸。该方法不需要特别低的温度，也不需要柱纯化，操作相对简单，并且产品纯度好，广泛应用于制备头孢米诺、头孢美唑和头孢替坦等头霉素类抗生素。但是，该专利技术的羧酸为无定形产品，其引湿性较强，而其三乙胺盐因水溶性好，同样具有较强的引湿性，不利于长期储存。本专利技术引用该专利文件全文作为现有技术。
技术实现思路
基于头霉素类抗生素制备中普遍存在的纯化困难问题，本专利技术提供一种头霉素中间体化合物以及该化合物的制备方法。该化合物具有纯度高、稳定性好、易于存放、使用方便及适用性较广的特点。本专利技术的头霉素中间体化合物即7 P -氯乙酰胺-7 a -甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二环己基胺盐，具有式(I)的结构。本专利技术技术方案如下:一种具有式(I)结构的头霉素中间体化合物:权利要求1.一种式(I)结构的头霉素中间体化合物，2.如权利要求1所述的头霉素中间体化合物，其特征在于是在特定的溶剂中，由以下式(II)结构的化合物与二环己基胺直接反应成盐、析晶制得:3.权利要求1所述的式(I)结构的头霉素中间体化合物的制备方法，包括步骤如下: (1)将式(II)结构的化合物溶于特定的溶剂中，加入二环己基胺进行成盐反应，反应温度为-20 50°C ;所述二环己基胺与式(II)结构的化合物的物质的量比为(0.5 5):1 ; 所述特定的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、(Cu)羧酸(C卜4)酯、碳酸二甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之一或其任意组合； (2)将步骤(I)制得的料液进行养晶，使析晶完全，离心或过滤，洗涤，抽干；所得固体于30 50°C真空干燥至水分小于1%，得结晶，即为式(I)结构的头霉素中间体化合物。4.如权利要求3所述的式(I)结构的头霉素中间体化合物的制备方法，其特征在于步骤(I)成盐反应时二环己基胺与式(II)结构的化合物的物质的量比为I 3:1。5.如权利要求3所述的式(I)结构的头霉素中间体化合物的制备方法，其特征在于步骤(I)所述的成盐反应温度为0 20°C。6.如权利要求3所述的式(I)结构的头霉素中间体化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的洗涤使用以下溶剂:丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或碳酸二甲酯。全文摘要本专利技术涉及。头霉素中间体化合物具有式(I)结构，是在特定的溶剂中由7β-氯乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与二环己基胺直接反应成盐、析晶制得。本专利技术的头霉素中间体化合物具有纯度高和稳定性好等特点，有利于改善头霉素终产品如头孢米诺钠、头孢美唑钠和头孢替坦二钠的纯度，利于大规模生产应用。文档编号C07C209/00GK103193796SQ20131011158公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月1日 优先权日2013年4月1日专利技术者汤沸, 符淙淙, 赵卫良, 王勇进 申请人:齐鲁安替(临邑)制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（I）结构的头霉素中间体化合物，FDA00002998129600011.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：汤沸，符淙淙，赵卫良，王勇进，
申请(专利权)人：齐鲁安替临邑制药有限公司，
类型：发明
国别省市：