晶态5-氨基水杨酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种具有特别高的振实密度和/或体积密度的晶态5-氨基水杨酸的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备具有特别高的振实密度和/或体积密度的晶态5-氨基水杨酸的方法。另外，本专利技术涉及包含本专利技术的晶态5-氨基水杨酸的药物组合物和某些剂型，以及本专利技术的5-氨基水杨酸在某些剂型的制备上以及各个疾病的治疗和预防上的应用。
技术介绍
氨基水杨酸长期以来一直作为药物的活性成分。因此，4-氨基水杨酸(对氨基水杨酸，PAS ;IUPAC:5_氨基-2-羟基酸)自1940年以来已经作为抗生素用在治疗结核病上，且作为一种药物治疗炎症性肠疾病(IBD),如溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn’ s disease)。溃疡性结肠炎是大肠的反复发作的慢性炎症，其病因不明，伴随着黏膜和黏膜下层的充血、肿胀和溃疡。观察以不可预见的恶化和缓解为特征的偶发或不断改善的过程。克罗恩病(局限性肠炎)也是一种来源不明的慢性炎症，但它可以影响小肠的任何部分，主要位于小肠和/或大肠。通常情况下，在肠壁的所有受到影响的层里的区段遭受损害，经常会形成瘘和脓肿。5-氨基水杨酸(5-ASA，美沙拉嗪)用于弱到中度活动期溃疡性结肠炎的治疗。其药理作用是基于对肠黏膜的局部影响。5-ASA给药的剂量为每天大于3克来实现药理的保护作用。高剂量的配方中采用各种剂型的5-氨基水杨酸，以便具有高生物利用度:这些剂型包括具有微丸和药片的栓齐U、灌肠剂、及香囊剂。具有高的体积密度的5-氨基水杨酸是特别适合于制备片剂形式的高剂量配方。WO-A-01/96280这篇文献描述了在特别低的温度下通过电化学工艺制备5_氨基水杨酸，其优点是可以用于生产。在电化学工序(电化学还原)之后，分离转换后的粗产物，在纯化步骤之后，得到与有关化学品质相关的药典规格一致的纯结晶产物。根据各个的盖仑制剂(galenic formulation)的要求,在不同结晶条件下粗产物随后通过结晶被转换成纯产品。从现有技术中已知的是，特别地，除了沉淀时间，温度和浓度对晶体尺寸的形成有很大影响。因此，不同的结晶条件会导致不同的颗粒尺寸分布以及会制备出具有不同密度的材料。例如，在低晶化温度下得到大部分更细的晶体，而在较高晶化温度下得到较粗的晶体。在较高的温度下，根据在结晶过程中物质的行为规则，大晶体生长，而小结晶溶解。根据现有技术(参见图1和图2)，这是在光学显微镜下可检测到的。在5-氨基水杨酸结晶的晶化中，在不同的温度条件下基本形成不同的晶粒尺寸分布的针状晶体。例如，在较低的温度下获得期望的细晶体，而在高温下获得粗结晶。通过向水溶液中加入疏质子或质子的极性的水混溶剂重量为0到100%，可以影响结晶，基于ASA的水溶液。可以采用丙酮、乙醇、甲醇或异丙醇作为溶剂。应用的温度范围是从25°C至150°C。针状(needle-shaped)晶体一般具有低的体积密度和振实密度，因为针状体因为它们的结构变得缠结在一起并且和在一种理想的方式中不能被包裹，如图3和图4所示，图3和图4显示了具有不同晶粒尺寸分布的针状晶体百分比的例子。该针状结构也导致差的流动特性，这会不利于盖仑工艺。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供一种晶态5-ASA的制备工艺，当用作在相应的剂量剂型中作为活性成分时，该晶态5-ASA满足高剂量的要求且满足具有高的生物利用度如振实密度和/或体积密度方面的要求。与5-氨基水杨酸的晶化相结合，具有惊人的发现，通过影响晶体纵横比的粉碎步骤，从具有粗大晶体结构的5-氨基水杨酸中可以获得具有非常高振实密度和/或体积密度的晶体。此不可预见的效果是通过调节结晶化温度对基体的浓度和析出时间来实现的，例如，以水作为溶剂，在一个合适的起始质量(参见图9)的完全结晶期间或之后，在一种悬浮状态，结合技术粉碎步骤。正如图9中所示，从一个器皿进入一个容器可以实现粉碎，或为了节省额外的器皿，可以进行循环粉碎操作。晶化温度的调节主要有利于晶体的纵向生长。根据本专利技术，湿法研磨步骤以这样的方式调节纵横比，从一个特别粗的颗粒尺寸分布实现高的体积密度和/或振实密度。为了这个目的，需要调整所需要的结晶参数和由此得到的粗起始的材料以使研磨具有所需的效果。因此，本专利技术涉及:1、一种制备具有高的体积 密度和/或振实密度的晶态5-氨基水杨酸(5-ASA)的方法，其包括以下步骤:( i)在温度为25°C到150°C之间，并且在pH值为3.0到5.0之间，从水溶液中结晶5-ASA以形成5-ASA的悬浮液，该水溶液中加入或不加入浓度范围为O到100%之间的质子或疏质子极性的水溶性溶剂；(ii)湿法研磨均化器中的悬浮液。2、如第I条所述的方法，其特征在于，所述结晶化过程是在温度为60°C至120°C下进行。3、如第I条所述的方法，其特征在于，所述结晶化过程是在温度为75°C至115°C下进行。4、如第I条所述的方法，其特征在于，所述结晶化过程是在温度为90°C至110°C下进行。5、如第1-4条任意一条所述的方法，其特征在于，在所述结晶化期间的pH值为3.5至 4.5。6、如第1-5条任意一条所述的方法，其特征在于，所述质子溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。7、如第1-6条任意一条所述的方法，其特征在于，在所述湿式研磨期间，所述悬浮液的温度小于50°C。8、如第1-7条任意一条所述的方法，其特征在于，所述湿法研磨是通过一台Supraton或Ytron磨机在对应I 10巴的反压力的流速下实现的。9、如第I条所述的方法，其特征在于，所述湿法研磨是在对应6 9巴的反压力的流速下执行的。10、如第1-9任意一条所述的方法,其特征在于,进一步包括步骤(iii):冷却所述悬浮液。11、如第1-10任意一条所述的方法，其特征在于，进一步包括步骤(iv):从母液中分离5-ASA晶体。12、如第11条所述的方法，其特征在于，所述分离是通过离心过滤实现的。13、如第1-12任意一条所述的方法，其特征在于，进一步包括步骤(V):干燥5-ASA晶体。14、根据第1-13任意一条所述的方法获得的5-氨基水杨酸(5-ASA)。15、根据第14条所述的5-氨基水杨酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水杨酸(5-ASA)的体积密度为300克/升 700克/升。16、根据第14条所述的5-氨基水杨酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水杨酸(5-ASA)的振实密度为500克/升 900克/升。17、根据第14条所述的5-氨基水杨酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水杨酸(5-ASA)的晶粒尺寸分布为X (IO)=I微米 30微米，X (50) =15微米 60微米，X (90)=35微米 220微米。18、根据第14条所述的5-氨基水杨酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水杨酸(5-ASA)的体积密度为300克/升 700克/升，振实密度为510克/升 900克/升，且晶粒尺寸分布为X (IO)=I微米-30微米，X (50)=15微米-60微米，X (90) =35微米-220微米。19、根据第18条所述的5-氨基水杨酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水杨酸(5-ASA)的体积密度为300克/升 400克/升。20、根据第18条所述的5-氨基水杨酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水杨酸(5-ASA)的振实密度为510克/升 700克/升。21本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.09.10 EP 10176224.31.5-氨基水杨酸(5-ASA)，其特征在于，其具有从300克/升到700克/升的体积密度和X (10)的晶粒尺寸分布为I微米到30微米，X (50)的晶粒尺寸分布为15微米到60微米，X (90)的晶粒尺寸分布为35微米到220微米。2.如权利要求1所述的5-氨基水杨酸(5-ASA)，其特征在于，其振实密度为510克/升到900克/升。3.一种制备如权利要求1或2所述的晶态5-氨基水杨酸(5-ASA)的方法，其包括以下步骤: (i )在温度为25°C到150°C之间，并且在pH值为3.0到5.0之间，从水溶液中结晶5-ASA以形成5-ASA的悬浮液，该水溶液中加入或不加入浓度范围为O到100%之间的质子或疏质子极性的水溶性溶剂； (ii )在均化器中湿法研磨所述悬浮液。4.如权利要求3所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·盖布，亚历山大·哈登，阿诺·艾格罗，
申请(专利权)人：法莫再尔公司，
类型：
国别省市：