本发明专利技术涉及式(I)化合物，R1是甲基、正己基、氨基乙基、甲基氨基乙基、乙基氨基乙基、二甲基氨基乙基、丙烯酰基氨基乙基、甲丙烯酰基氨基乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、C1-C4-烷基?磺酰基、丙烯酰基或甲基丙烯酰基；或者R1是携带连接基和标记的氨基乙基、丙烯酰基或丙烯酰基氨基乙基，R2和R3，相互独立地为氢或C1-C4-烷基，或者R2和R3共同形成亚甲基桥或亚乙基桥；及其互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。这些化合物有效预防或治疗受PI3激酶和/或mTOR调节的疾病或障碍，具体为治疗高增殖障碍。?????(I)
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为P13K抑制剂用于治疗抗增殖障碍的哌嗪子基三嗪化合物专利
本专利技术涉及新的携带苯并咪唑基(benzimidazo)、吗啉代和4-取代的哌嗪子基 (piperazino)取代基的三嗪，其抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)、DNA-PK和ATM激酶，和涉及其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及使用所述化合物治疗相关病理状况的方法。专利技术背景蛋白激酶参与信号传导事件，其控制细胞的活化、生长、分化、存活和迁移，以响应细胞外介质或刺激物，包括生长因子、细胞因子或趋化因子。通常，这些激酶分为两组，优先磷酸化酪氨酸残基的那些和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体，例如表皮生长因子受体(EGFR)和胞质非受体激酶，包括Src家族激酶、Syk 家族激酶和Tec家族激酶。不适当的高蛋白激酶活性涉及多种疾病，包括癌症、代谢疾病、免疫学疾病和炎性障碍。由于酶的突变、过度表达或不适当的激活，这可能直接或间接地由控制机制的失效引起。已经公认磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)调节范围广泛的细胞活动，并对生长和代谢控制是重要的。基因修饰的小鼠靶向PI3K通道和人遗传疾病如Cowden氏综合征、结节状硬化、运动失调性毛细血管扩张症、X连锁的肌管性肌病和进行性神经性腓骨肌萎缩症的阐明已经提供对磷酸肌醇信号传导的细胞和全身作用的进一步的洞察。磷酸肌醇，具体为I类 PI3Ks产物，PtdIns (3，4，5)P3水平的失调涉及癌症、慢性炎症、变态反应、代谢病、糖尿病和心血管问题的发病机理。PI3激酶/Akt/PTEN通道对癌症药物开发是有吸引力的靶标，因为希望这类药物抑制增殖、逆转细胞凋亡的抑制和克服癌细胞中对细胞毒性剂的耐药性。已经报道PI3 激酶抑制剂。已知某些嘧啶化合物(W0 2008/032033)和三嗪化合物(W0 02/088112、WO 2004/03782、WO 2006/095906)具有PI3K和/或mTOR抑制剂活性并抑制癌细胞的生长。 三嗪化合物ZSTK474 (Zenyaku Kogyo)是第一种抗PI3Ks的高活性的口服三嗪化合物， 其表现出对小鼠的人癌异种移植物的有效的抗肿瘤活性，没有严重毒性的迹象。ZSTK474 是 I型磷脂酰肌醇3-激酶亚型的ATP竞争性抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及式(I)化合物权利要求1. 一种式(I)化合物2.根据权利要求1的式⑴化合物，其中R1是甲基、正己基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(丙烯酰基氨基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、C1-C4-烷基磺酰基、丙烯酰基或甲基丙烯酰基。3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1是各自携带连接基和标记的2-氨基乙基、丙烯酰基或2-(丙烯酰基氨基)乙基。4.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1是甲基、2-氨基乙基、2-(丙烯酰基氨基)乙基、2-乙氧基乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基、丙烯酰基或甲基丙烯酰基。5.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1是甲基、2-氨基乙基、2-(丙烯酰基氨基)乙基、2-乙氧基乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙烯酰基。6.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1是甲基、2-(丙烯酰基氨基)乙基、甲基磺酰基或丙烯酰基。7.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1是各自携带连接基和选自生物素、荧光团或聚合物珠的标签的2-氨基乙基或丙烯酰基。8.根据权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，其中R2和R3，相互独立地为氢、甲基、乙基或异丙基，或者R2和R3共同形成亚甲基桥或亚乙基桥。9.根据权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，其中R2和R3都为氢、一个氢和一个甲基，或者~■者都为甲基，或者一起形成亚乙基桥。10.根据权利要求1-7中任一项的式⑴化合物，其中R2是⑶-2-甲基、(R)-2-甲基、0 )-3_甲基或(5)-3-甲基，和R3是氢，或R2和R3为(2/ ，6幻-2，6- 二甲基、(2/ ，67 )-2，6-二甲基，(2/ ，37 )-2，3-二甲基、(2夕，5幻-2，5-二甲基、(3夕，57 )-3，5-二甲基、(3^, 5幻-3，5-二甲基、2，5-亚乙基桥、2，6-亚乙基桥、3，5-亚乙基桥，或者二者都为氢。11.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1是甲基、正己基、2-氨基乙基、2-(丙烯酰基氨基)乙基、2-乙氧基乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙烯酰基，及R2和R3为氢。12.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1是甲基、2-(丙烯酰基氨基)乙基、甲基磺酰基或丙烯酰基，及R2和R3为氢。13.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1是甲基或甲基磺酰基，及R2和R3为氢。14.一种药用组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项的式(I)化合物。15.一种预防或治疗受PI3激酶和/或mTOR调节的疾病或障碍的方法，其包括给予需要这样治疗的哺乳动物有效量的根据权利要求1-13中任一项的式(I)化合物。16.一种治疗根据权利要求15的高增殖障碍的方法，其包括给予需要这样治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物。17.作为治疗或预防哺乳动物受PI3激酶和/或mTOR调节的疾病或病症的药物的根据权利要求1-13中任一项的式(I)化合物。18.根据权利要求1-13中任一项的式(I)化合物，其用于制备治疗或预防哺乳动物受PI3激酶和/或mTOR调节的疾病或病症的药物。19.一种筛选结合至脂质激酶的化合物的方法，其包括(a)使式(I)化合物，其中R1是携带连接基和标记的氨基乙基、丙烯酰基或丙烯酰基氣基乙基，结合至脂质激酶；(b)与要筛选来结合至所述脂质激酶的化合物混合；(c)根据标记的性质，测定所述式(I)化合物的替换；和(d)从测定的替换结果计算要筛选的化合物的结合。全文摘要本专利技术涉及式(I)化合物，R1是甲基、正己基、氨基乙基、甲基氨基乙基、乙基氨基乙基、二甲基氨基乙基、丙烯酰基氨基乙基、甲丙烯酰基氨基乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、C1-C4-烷基-磺酰基、丙烯酰基或甲基丙烯酰基；或者R1是携带连接基和标记的氨基乙基、丙烯酰基或丙烯酰基氨基乙基，R2和R3，相互独立地为氢或C1-C4-烷基，或者R2和R3共同形成亚甲基桥或亚乙基桥；及其互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。这些化合物有效预防或治疗受PI3激酶和/或mTOR调节的疾病或障碍，具体为治疗高增殖障碍。 (I)文档编号C07D403/04GK103002899SQ201180021513 公开日2013年3月27日 申请日期2011年4月27日 优先权日2010年4月30日专利技术者V.克米尔贾诺维奇, N.克米尔加诺维奇, B.吉泽, M.维曼 申请人:巴塞尔大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：V克米尔贾诺维奇，N克米尔加诺维奇，B吉泽，M维曼，
申请(专利权)人：巴塞尔大学，
类型：
国别省市：
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