核转运调节剂及其应用制造技术

技术编号:8492924 阅读:187 留言:0更新日期:2013-03-29 03:10
本发明专利技术总体上涉及核转运调节剂领域,例如,CRM1抑制剂,并且更具体地说,涉及新的经取代的杂环的唑类化合物,这些化合物以及它们的药用组合物的合成及其在治疗、调节和/或预防与CRM1活性相关的生理学紊乱如在治疗癌症以及其他的赘生性疾病,炎性疾病,包括心肌病、肺纤维化、肝纤维化、肾小球肾炎、以及其他的肾病症的异常组织生长以及纤维化中的用途,以及用于病毒感染(急性的和慢性的)的治疗的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可作为核转运调节剂的化合物。本专利技术还提供了包含本专利技术所述化合物的药学上可接受的组合物,以及用所述组合物治疗各种疾病的方法。专利技术背景大多数主要的人类实体及血液系统恶性肿瘤的细胞呈现出多种致瘤蛋白、肿瘤抑制蛋白、及细胞周期调节子的异常的细胞定位(Cronshaw等人,2004, Falini等人2006)。例如,某些P53突变可导致细胞基质定位,而非细胞核定位。这导致了正常生长调节的缺失, 尽管肿瘤抑制功能是完整的。在其他肿瘤中,野生型P53被隐蔽在细胞质细胞质中或被迅速降解,再次导致该野生型P53的抑制剂功能的丧失。功能性p53蛋白的恰当的细胞核定位的恢复,可使肿瘤细胞的一些特性正常化(Cai等人,2008 ;Hoshino等人,2008 ;Lain等人, 1999a ;La in等人,1999b ;Smart等人,1999),可恢复癌细胞对DNA损伤试剂的敏感度(Cai et al,2008),可导致长成的肿瘤的退化(Sharpless&DePinho 2007,Xue 等人,2007)。从其他肿瘤抑制蛋白如叉头(Turner和Sullivan 2008)和c_AbI (Vignari和Wang 2001)中也获得了类似的数据。此外,一些肿瘤抑制剂和生长调节蛋白的异常定位可能与自身免疫性疾病的发病机理有关(Davis 2007, Nakahara 2009)。Crml抑制可在家族性癌症综合征中提供特别有意义的应用(例如,由p53等位基因缺失引起的L1-Fraumeni综合征、BRCAl 或BRCA2癌症综合征),其中特异的肿瘤抑制蛋白(TSP)被清除或具有功能障碍,并且其中通过系统的(或局部的)Crml抑制剂的服用实现的TSP水平的提高能够帮助恢复正常的肿瘤抑制功能。特异的蛋白和RNA由特异的转运分子输入或输出细胞核,若它们将分子输入细胞核,则这被分类为输入蛋白,若它们将分子输出细胞核,则被分类为输出蛋白(Terry等人 2007 ;Sorokin等人2007)。被输入或输出细胞核的蛋白质包含核定位信号(NLS)或核输出信号(NES)序列,使它们与相关的转运因子相互作用。染色体区域稳定蛋白I (Crml),也称作输出蛋白-1或Xpol,为主要的输出蛋白。根据报道,在几种肿瘤中Crml过表达,这些肿瘤包括人类卵巢癌(Noske等人, 2008)、宫颈癌(van der Watt 等人,2009)、胰腺癌(Huang 等人,2009)、肝癌(Pascale 等人,2005)、及成骨肉瘤(Yao et al,2009),并且Crml的过表达也独立的与这些肿瘤类型的贫乏的临床结果相互关联。Crml的抑制肿瘤抑制蛋白和/或生长调节因子如p53、c_Abl、p21、p27、pRB、 BRCAl、IkB、ICp27、E2F4、KLF5、YAPl、ZAP、KLF5、HDAC4、HDAC5 或叉头蛋白(如 F0X03a)的核输出,该核输出与基因表达、细胞增殖、血管生成、和表现遗传相关。有结果表明Crml抑制剂可诱导癌细胞的凋亡,甚至是在致癌激活信号或生长激励信号存在的情况下,而不影响正常的(未被转化的)细胞。大多数关于Crml抑制的研究应用了天然产物Crml抑制剂来普霉素B(LMB)。LMB本身对赘生性细胞具有很高的毒性,但因显著的胃肠毒性很难被动物(Roberts等人,1986)和人(Newlands等人,1996)接受。衍生LMB来改善类药特性可得到既可保留抗肿瘤活性也又可被动物肿瘤模型更好的耐受的化合物(Yang等人,2007, Yang等人,2008,Mutka等人,2009)。因此,核输出抑制剂对赘生性性疾病及其他增生性疾病可具有有益效果。然而至今,用于体外和体内的小分子的类药Crml抑制剂仍不常见。除肿瘤抑制蛋白外,Crml还输出若干与很多炎性过程相关的关键蛋白。这些蛋白包括 IkB、NF-kB、Cox-2, RXRa、Commdl、HIFU HMGBU FOXO, FOXP、及其他。因为能够引发免疫球蛋白k基因的表达而得名的核因子kB(NF-kB/rel)族的转录激活因子,可调控各种与炎症、增殖、免疫与细胞生存相关的基因的mRNA的表达。在基本情况下,一个称为IkB的 NF-kB的蛋白抑制剂,在核内与NF-kB结合,且IkB-NF-kB复合物使NF_kB的转录功能失活。 在炎症刺激的应答中,IkB从IkB-NF-kB复合物中解离,释放NF_kB,同时恢复其潜在的转录活性。很多激活NF-kB的信号就是通过靶向IkB蛋白水解实现它的(IkB的磷酸化可“标记”它进行泛素化并且然后蛋白水解)。核IkBa-NF-kB复合物可被Crml输出到细胞质,在细胞质中该复合物解离,从而使NF-kB重新活化。泛素化的IkB还可以从NF-kB复合物上解离,恢复NF-kB的转录活性。通过LMBCrml的诱导的介导的人嗜中性细胞和类巨噬细胞 (U937)的输出的抑制不仅导致无转录活性的核IkBa-NF-kB复合物的聚积,还防止了初始的NF-kB活化,甚至是在细胞刺激下(Ghosh 2008,Huang2000)。在不同的研究中,用LMB处理抑制了 IL-1 β诱导的NF-kB与DNA的结合(NF_kB转录活化的第一步)、IL_8表达、和细胞内粘附分子在肺微血管内皮细胞中的表达(Walsh 2008)。COMMDl是另一个NF_kB和缺氧诱导因子I(HIFl)的转录活性的抑制剂。通过抑制Crml阻断COMMDl的核输出可导致对 NF-kB和HIFl的转录活性的抑制的增加(Muller 2009)。 抑制CRMl可通过抑制/激活一系列转录因子如ICp27、E2F4、KLF5、YAPU ZAP来影响基因表达。抑制Crml对很多眼科适应症具有潜在的治疗效果,这些眼科适应症包括黄斑水肿(糖尿病型和非糖尿病型黄斑水肿)、年龄相关性湿/干型黄斑变性、老年盘状黄斑变性、 囊样黄斑水肿、眼睑水肿、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病、视网膜脉络膜病变、新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、眼色素层炎、虹膜炎、视网膜脉管炎、内眼炎、眼周炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮炎、结膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性视网膜脱离、角膜溃疡、结膜溃疡、慢性钱币状角膜炎、缺氧或局部缺血相关眼病、早产儿视网膜病、增殖型糖尿病视网膜病、息肉状脉络血管病变、 视网膜血管瘤增殖、视网膜动脉阻断、视网膜静脉闭塞、冠茨氏病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、无脉症(高安氏病)、伊尔斯病、抗磷脂抗体综合征、白血病性视网膜病、血液高粘滞综合征、巨球蛋白血症、干扰素相关视网膜病、高血压性视网膜病、放射性视网膜病、角膜上皮干细胞缺乏症或白内障。抑制Crml对很多皮肤科综合征有潜在的治疗效果,这些皮肤科综合征包括炎性皮肤病(过敏症、变应性皮炎、化学性皮炎、银屑病)、阳光损伤(紫外/UV损伤)和感染。 在LMB中研究的最充分的C RMI抑制,对正常的角质化细胞呈现很小的作用,且对在UV、 TNFa或其他炎症刺激下的角质化细胞呈现显著的抗炎活性(Kobayashi&Shinkai 2005,Kannan本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:S·沙查姆M·考夫曼V·P·桑丹雅卡S·谢克特尔
申请(专利权)人:卡尔约药物治疗公司
类型:
国别省市:

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