新的八肽化合物及其治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及具有通式(I)的新的八肽化合物。由于这些产品对某些生长抑素受体亚型具有良好的亲和性，它们特别有利地用于治疗其中涉及一种(或多种)生长抑素受体的病理状态或疾病。本发明专利技术还涉及含有所述产品的药物组合物以及其用于制备药物的用途。R-AA1-环(AA2-Tyr3-D-Trp4-AA5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2??(I)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的八肽化合物及其治疗用途本专利技术涉及新型八肽化合物。由于这些产品对生长抑素受体的某些亚型有良好的亲和性，它们特别可用于治疗涉及一种(或多种)生长抑素受体的病理状态或疾病。本专利技术还涉及含有所述产品的药物组合物及其用于制备药物的用途。生长抑素(SST)是首次从下丘脑分离得到的环状十四肽，被作为抑制生长激素的物质(BrazeauP.等人,Science1973,179,77-79)。它还可以作为大脑中的神经递质(ReisineT.等人,Neuroscience1995,67,777-790;Reisine等人,Endocrinology1995,16,427-442)。生长抑素生物功能的异质性及其肽类似物的构效关系导致发现了5个亚型膜受体(Yamada等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,89,251-255,1992;Raynor,K.等人,Mol.Pharmacol.,44,385-392,1993)。分子克隆使得有可能证明生长抑素的生物活性直接依赖于这五种亚型受体。目前，正在积极地研究这些受体的功能角色。已将亚型2和5的优先活化与分泌这些激素的腺瘤中抑制生长激素GH(肢端肥大症)、激素TSH和催乳素相关联；但是各亚型的确切作用还有待确定。在与生长抑素相关的病理疾病中(MoreauJ.P.等人,LifeSciences1987,40,419;HarrisA.G.等人,TheEuropeanJournalofMedicine,1993,2,97-105)，可以提及的例子有：肢端肥大症，垂体腺瘤，库欣氏症，促性腺激素瘤和催乳素瘤，糖皮质激素的代谢副作用，糖尿病，糖尿病视网膜病变，糖尿病肾病，甲状腺功能亢进症，巨人症，内分泌胃肠胰内分泌肿瘤，包括类癌综合征，血管活性肠肽瘤，胰岛素瘤，胰岛细胞增生症，高胰岛素血症，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤和卓-艾综合征，促性腺激素释放因子瘤以及食管静脉曲张的急性出血，胃食管返流，胃十二指肠反流，胰腺炎，肠外瘘和胰瘘，以及腹泻，获得性免疫缺陷综合症的顽固性腹泻，慢性分泌性腹泻，肠易激综合征相关的腹泻，与胃泌素释放肽有关的疾病，肠移植的继发病症，门静脉高压症，以及肝硬化患者的静脉曲张性出血，胃肠道出血，胃十二指肠溃疡出血，克罗恩病，系统性硬化症，倾倒综合征，小肠综合征，低血压，硬皮病和髓样甲状腺癌，与细胞增生有关的疾病，例如癌症，更特别的是乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌，纤维化，更特别的是肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化，还有中枢神经系统纤维化，以及鼻纤维化和化疗诱导的纤维化，以及其它治疗领域，例如头痛，包括与垂体肿瘤相关的头痛，疼痛，惊恐发作，化疗，伤口瘢痕形成，发育延迟导致的肾功能不全，肥胖和与肥胖有关的发育延迟，子宫发育延迟，骨骼发育不良，努南综合征，睡眠呼吸暂停综合征，格雷夫斯病，卵巢的多囊性疾病，胰腺假性囊肿和腹水，白血病，脑膜瘤，癌性恶病质，抑制幽门螺杆菌，牛皮癣，以及阿尔茨海默病。可被提及的还有骨质疏松症。近来，对生长抑素受体具有亲和力的肽受到越来越多的关注。因此，兰瑞肽在治疗与生长激素有关的疾病进行了很多研究(CendrosJM,PeraireC,TrocónizIF,ObachR.PharmacokineticsandpopulationpharmacodynamicanalysisoflanreotideAutogel.Metabolism.2005年10月,54(10),1276-81)。由4位修饰的兰瑞肽组成的八肽化合物已在国际专利申请PCT/FR09/001162中描述。因此，需要寻找现有方案的替代物构成了重大挑战。本专利技术在此背景下产生。因此，申请人提出了对生长抑素受体具有良好亲和力的新型八肽化合物。因此，本专利技术的一个主题是具有通式(I)的八肽化合物，或该化合物的可药用盐，R-AA1-环(AA2-Tyr3-D-Trp4-AA5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2(I)其中AA1表示根据下式的连接R基团和氨基酸AA2的氨基酸基团其中R1表示任选被一个或多个烷基取代的萘基；R表示氢原子或烷基或乙酰基；AA2表示根据下式的连接氨基酸AA1和Tyr3的氨基酸基团其中n2表示1至2的整数；AA5表示根据下式的连接氨基酸Trp4和Val6的氨基酸基团其中R5和R’5独立地表示氢原子或烷基或乙酰基，且n5表示1至4的整数；应当理解的是：如果AA2表示半胱氨酸的氨基酸基团，那么AA5表示赖氨酸的氨基酸基团，并且AA1不表示萘基丙氨酸的氨基酸基团；或者AA1表示萘基丙氨酸的氨基酸基团，并且AA5不表示赖氨酸的氨基酸基团；或者AA1不表示萘基丙氨酸的氨基酸基团，并且AA5不表示赖氨酸的氨基酸基团；如果AA2不表示半胱氨酸的氨基酸基团，那么AA1表示萘基丙氨酸的氨基酸基团，并且AA5表示赖氨酸的氨基酸基团，并且应被理解的是，所有的氨基酸可以是D或L构型。根据本专利技术，氨基酸基团是指由通过其胺和酸功能团参与肽键的氨基酸形成的基团。因此，以X作为侧链的氨基酸基团具有式-NH-CH(X)-C(O)-的基团。根据本专利技术，如果没有规定，在通式中用其三字母代码表示的氨基酸，或类似的，或者作为基团，可以是D或L构型。此外，根据本专利技术和按照惯例，如果没有另外说明的话，通过其三字母代码表示的氨基酸序列示例的肽命名涉及L型氨基酸，而D氨基酸明确地用在该氨基酸的三字母代码前的字母D表示。在本专利技术的含义内，除非另有规定，烷基是指包含1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基，优选地是1至4个碳原子。根据本专利技术，表述“可药用盐”定义为与无机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，或与有机酸的加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐和硬脂酸盐。对于可药用盐的其它例子，可参考“Saltselectionforbasicdrugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。根据本专利技术，氨基酸表示本领域技术人员已知的D或L构型的氨基酸，在此也根据它们通常的命名法和所述氨基酸侧链上的修饰合成类似物表示，其中：D-2-Nal1、Ac-D-2-Nal1、CH3-D-2-Nal1表示β位被萘基取代的丙氨酸，其分别为未取代的和在其胺功能团的1位被乙酰基或甲基取代；Hcy表示高半胱氨酸(高Cys)，即侧链延长了一个亚甲基单元的半胱氨酸；Orn表示鸟氨酸，即侧链缩短了一个亚甲基单元的赖氨酸；Dab表示二氨基丁酸，即侧链缩短了两个亚甲基单元的赖氨酸；Dap表示二氨基丙酸，即侧链缩短了三个亚甲基单元的赖氨酸；Lys(Ac)和(Me)2Lys表示侧链的胺功能团上分别被一个或多个乙酰基或甲基取代的赖氨酸。优选地，n5表示1至4的整数，更优选的是，n5表示3至4的整数。优选地，AA2表示半胱氨酸的氨基酸基团，即n2等于1。优选地，AA2不表示半胱氨酸的氨基酸基团，即n2等于2。优选地，AA1不表示萘基丙氨酸的氨基酸基团，即R表示烷基或乙酰基，并且AA5表示赖氨酸的氨基酸基团，即n5等于4并且R5和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.22 EP 10290336.61.通式(I)的八肽化合物，或该化合物的可药用盐，R-AA1-环(AA2-Tyr3-D-Trp4-AA5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2(I)其中AA1表示根据下式的连接R基团和氨基酸AA2的氨基酸基团其中R1表示任选被一个或多个烷基取代的萘基；R表示氢原子或烷基或乙酰基；AA2表示根据下式的连接氨基酸AA1和Tyr3的氨基酸基团其中n2表示1至2的整数；AA5表示根据下式的连接氨基酸Trp4和Val6的氨基酸基团其中R5和R’5独立地表示氢原子或烷基或乙酰基，且n5表示1至6的整数；应当理解的是：如果AA2表示半胱氨酸的氨基酸基团，那么AA1不表示萘基丙氨酸的氨基酸基团，并且AA5表示赖氨酸的氨基酸基团；或者AA1表示萘基丙氨酸的氨基酸基团，并且AA5不表示赖氨酸的氨基酸基团；或者AA1不表示萘基丙氨酸基团，并且AA5不表示赖氨酸基团；如果AA2不表示半胱氨酸基团，那么AA1表示萘基丙氨酸的氨基酸基团，并且AA5表示赖氨酸的氨基酸基团，并且应被理解的是，所有的氨基酸可以是D或L构型；其中所述化合物选自：H-D-2-Nal1-环(Hcy2-Tyr3-D-Trp4-Lys5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC·桑特拉，M·里戈蒂，B·鲁索，F·阿尔茨纳，C·塔拉布特，MT·帕泰诺斯特，N·费伊，R·谢里夫谢赫，C·瓦莱里，
申请(专利权)人：益普生制药股份有限公司，原子能委员会，科学研究国家中心，
类型：
国别省市：