新组合及应用制造技术

本发明专利技术涉及麻醉剂用于杀灭与细菌感染有关的临床上潜伏微生物的用途，以及包含麻醉剂和用于治疗细菌感染的抗菌剂的新组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及麻醉剂用于杀灭与细菌感染有关的临床上潜伏微生物的用途以及包含麻醉剂和用于治疗微生物感染的抗菌剂的新组合。
技术介绍
在引入抗生素之前，患有急性细菌感染(例如肺结核或肺炎)的病人存活率低。例如，肺结核的死亡率约为50%。尽管在20世纪40年代和50年代，抗菌剂的推广使用迅速改变了这种局面，但是，细菌却对常用的抗生素逐渐产生抗性。现在，全球每个国家均有耐抗生素的细菌。确实，在美国，在能够引起医源性感染的细菌中，超过70%的细菌能够抵抗至少一种在对抗感染中常用的主要抗菌剂(Nature Reviews, DrugDiscovery, I, 895-910(2002))。解决耐药菌增长的途径之一是开发新型的抗菌剂。但是，直到在2000年推广使用利奈唑胺时，在这37年间仍没有新型的抗生素问世。另外，即使开发出新型抗生素，这也仅是一种暂时性方案，确实已经报道，某细菌对利奈唑胺产生抗性(Lancet，357，1179 (2001)andLancet, 358, 207-208(2001))。为了研究能解决细菌抗性这一问题的长久方案，显然需要一种可供替代的方案。所述可供替代方案之一是尽可能使细菌对重要抗生素产生抗性的机会最小化。这样，可以采用的策略包括限制使用抗生素治疗非急性感染，并且控制为了促进动物生长而对其施用抗生素。但是，为了更有效的解决上述问题，需要了解细菌对抗生素试剂产生抗性的确切机制。为此，首先需要考虑目前的抗生素试剂是如何发挥作用而杀灭细菌的。抗菌剂靶向于细菌代谢的必要成分。例如，内酰胺(例如青霉素和头孢菌素)抑制细胞壁合成，而其它抗菌剂抑制多个靶标，例如DNA促旋酶(喹诺酮)和蛋白质合成(例如大环内酯、氨基糖苷、四环素和呃唑烷酮)。抗菌剂有效抵抗的生物体的范围取决于哪种生物体严重依赖于被抑制的代谢步骤。另外，对细菌的作用从仅抑制生长(即，如四环素等试剂可以看出的抑菌效果)到完全杀灭(即，如青霉素等可以看出的杀菌效果)而有所不同。细菌已经在地球上生长了 30亿年，并且，在那时，细菌需要应对大量环境压力。因此，可能不足为奇的是，似乎细菌已经形成了无穷无尽的各种机制，通过这些机制，它们可以应对由抗生素试剂对其施加的代谢应激。事实上，细菌产生抗性的机制包括使药物失活的各种策略、修饰作用位点、改变细胞壁的渗透性、过度产生靶酶、以及绕过被抑制的步骤。然而，已经发现，对特定试剂产生抗性的速度根据多种因素而广泛变化，这些因素例如是试剂的作用机制、试剂的杀灭方式是否是时间依赖性或浓度依赖性的、抵抗细菌种群的潜能以及可得血清浓度的量级和持续时间。已经有人提出(Science, 264，388-393(1994))以单酶为靶的试剂(例如利福平)最易于发展出抗性。另外，亚适量(suboptical level)的抗菌剂与细菌接触的时间越长,越可能出现抗性。另外，已知的是，许多细菌感染包括对抗菌药物具有表型抗性的细菌亚群(J. Antimicrob. Chemother.，4，395-404(1988) J. Med. Microbiol.，38，197-202(1993)；J. Bacteriol.，182，1 794-180 1 (2000) ；ibid. 182, 6358-6365 (2000)；ibid.183，6746-6751(2001) ；FEMSMicrobiol. Lett. , 202, 59-65(2001)；和 Trends inMicrobiology, 13，34-40 (2005))。存在几种类型的表型耐药细菌，包括持留菌、稳定期的细菌以及生物膜深处的细菌。但是，这些类型的特征均在于与对数期的细菌相比，在相同的条件下，它们的生长速率低。营养缺乏和高细胞密度也是这类细菌的共同特征。尽管处于缓慢生长状态下的表型耐药细菌对抗菌剂具有抗性，但是所述表型耐药细菌不同于基因型耐药细菌，这是因为当表型耐药细菌返回到快速生长状态时(即，当它们更容易得到营养物时)，它们重新获得对抗菌剂的敏感性。在感染中表型耐药细菌的存在会导致需要延长抗菌剂的疗程(包括使用多个剂量)。这是因为抗性、缓慢倍增的细菌将产生“潜伏”有机体的集合，当条件允许时，这些有机体转变到快速生长状态(由此有效地再次产生感染)。一定时间内施用多剂量可以解决上 述问题，这种方式通过逐渐杀灭转变为“活跃”形式的“潜伏”细菌。但是，通过延长抗菌剂的疗程来处理“潜伏”细菌也产生其自身的问题。S卩，延长细菌暴露于亚适浓度的抗菌剂下可导致基因型耐药细菌的出现，该基因型耐药细菌随后即使在很高的抗菌剂浓度下也会快速繁殖。由于非繁殖细菌更易于存活并且(有趣的是)具有增强的变异成具有耐药性的能力，因此，长疗程的抗菌药物比短疗程更可能促进产生基因型抗性。(Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 92, 11736-11740(1995) J. Bacteriol.，179,6688-6691(1997)；以及 Antimicrob. AgentsChemother.，44，1771-1777 (2000))。根据上述情况，解决细菌抗性的新方案可以是基于抗菌试剂杀灭“潜伏”微生物的能力对抗菌试剂进行选择和开发。除此之外，制备这种试剂还会在治疗细菌感染时缩短化学疗法的时间，由此降低在微生物中产生基因型抗药性的频率。国际专利申请公开号W02000028074描述了一种筛选化合物的方法，从而确定化合物杀灭临床上潜伏微生物的能力。通过使用该方法，申请人发现许多传统的抗菌剂(例如沃格孟汀、吖内酯、左氧氟沙星、利奈唑胺、莫匹罗星)反而表现出对于对数期(即增殖期)细菌具有优异的生物活性，而对临床上潜伏微生物几乎没有活性或无活性。这一发现更加确定，必须开发用于杀灭临床上潜伏微生物的新抗菌剂。国际专利申请公开号W02007054693、W02008117079 及 W02008142384 描述了对临床上潜伏微生物具有生物活性的化合物。这些化合物的例子包括4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]-喹啉、4- (3-苄基吡咯烷-I-基)_2_甲基-6-苯氧基喹啉、N-[4-(3-苄基吡咯烷-I-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺及它们可药用的衍生物。许多全身麻醉剂和局部麻醉剂均是已知的，并且在市场上可以买到。局部麻醉剂通过可逆地阻断细胞膜中的神经元电压门控Na+通道，并由此阻止Na+流入，从而发挥它们的镇痛作用。其随后抑制动作电位和神经传导的产生。这些机制使局部麻醉剂影响广泛范围内的组织，由此减轻炎症。除了镇痛作用，某些局部麻醉剂也显示具有抗菌活性。有限的研究认为，局部麻醉剂的抗菌活性的作用机制在于破坏细菌的细胞膜渗透性，导致细胞组分渗漏并在随后产生胞溶作用(Surg. Infect. (Larchmt) ·，9 ⑵，205-213，(2008))。局部麻醉剂表现出具有抗菌活性的一个例子是达克罗宁盐酸盐(Journal of theAmerican Pharmaceutical Association, Vol. XLV, No. 5, 320 - 324 (1956) ) 达克罗宁盐酸盐对多种对数期(即本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.30 GB 1005318.9;2010.08.05 GB 1013211.61.麻醉剂用于杀灭与细菌感染有关的临床上潜伏微生物的用途。2.根据权利要求I所述的用途，其中所述麻醉剂为局部麻醉剂。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述局部麻醉剂选自苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环甲卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普鲁卡因、丙氧苯卡因、丁卡因、阿替卡因、丁呱卡因、辛可卡因、依替卡因、左旋布比卡因、利多卡因、马比佛卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、美索卡因、以及它们的组合。4.根据权利要求2所述的用途，其中所述局部麻醉剂为达克罗宁或其可药用的衍生物，优选为达克罗宁盐酸盐。5.根据前述权利要求任一项所述的用途，其中所述麻醉剂与抗菌剂组合使用。6.根据权利要求5所述的用途，其中所述抗菌剂为莫匹罗星或其可药用的衍生物。7.根据权利要求5所述的用途，其中所述抗菌剂能够杀灭临床上潜伏微生物。8.根据权利要求7所述的用途，其中所述抗菌剂选自以下化合物所构成的组 · 6，8-二甲氧基-4-甲基-I-(3-苯氧基苯基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]_喹啉； · 6，8-二甲氧基-4-甲基-I-(2-苯氧基乙基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]_喹啉； I-环丙基_6，8- 二甲氧基-4-甲基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2_c]_喹啉； · 8-甲氧基-4-甲基-I-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]_喹啉； {2-[4-(8-甲氧基-4-甲基_2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]喹啉-I-基)-苯氧基]乙基} 二甲胺； · 8-甲氧基-4-甲基-I-[4-(卩比啶-3-基氧基)苯基]-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]喹啉； · 4-甲基-8-苯氧基-I-苯基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2_c]喹啉； I-苄基-4-甲基-8-苯氧基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2_c]喹啉； · 1-(茚-2-基)-4_甲基-8-苯氧基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2_c]喹啉； · 4-甲基-6-苯氧基-I-苯基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2_c]喹啉； I-苄基-4-甲基-6-苯氧基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2_c]喹啉； · 1-(茚-2-基)-4_甲基-6-苯氧基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2_c]喹啉； · 4-甲基-I-(2-苯基乙基)-8-苯氧基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]-喹啉； · 8-甲氧基-4-甲基-I-(2-苯基乙基)-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2_c]喹啉-6-醇； I-(I-苄基-哌啶-4-基)-4_甲基-8-苯氧基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2_c]喹啉； 1-(茚-I-基)-4_甲基-8-苯氧基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2_c]喹啉； I-(苯并二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]喹啉； · 4-甲基-8-苯氧基-I-(1，2，3，4-四氢萘-I-基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； I-环己基-4-甲基-8-苯氧基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； · 8-乙氧基-4-甲基-I- (4-苯氧基苯基)-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]-喹啉； I-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]_喹啉； · 4-甲基-I-(4-苯氧基苯基)-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； · 4-甲基-I-(2-甲基苯基)甲基-8-苯氧基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； · 4-甲基-8-苯氧基-I- (4-异丙基苯基)-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]-喹啉； · 4-甲基-8-苯氧基-I-(I-苯基乙基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]_喹啉；.8-甲氧基-4-甲基-I-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]_喹啉； . 6，8-二甲氧基-I-(4-羟基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .6，8-二甲氧基-I-(3-羟基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .6，8-二甲氧基-I-(3-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .8-甲氧基-I-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]-喹啉； .8-三氟甲氧基-I-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； . 6，8- 二甲氧基-4-甲基-I- [4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； I-苄基_6，8- 二甲氧基-4-甲基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .6，8-二甲氧基-4-甲基-I-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .4-甲基-I-(2-苯基乙基)-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .6，8-二甲氧基-I-(茚-I-基)-4-甲基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]-喹啉； .6，8-二甲氧基-4-甲基-I-[(6-苯氧基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .6，8-二甲氧基-1-[(6_甲氧基)吡啶-3-基]-4-甲基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； I-(苯并二氧戊环-5-基甲基)-6，8- 二甲氧基-4-甲基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； . 6，8-二甲氧基-4-甲基-I-(3-甲基丁基)_2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]_喹啉； I-环丙基甲基-6，8- 二甲氧基-4-甲基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .4-甲基_8-(吗啉-4-基)-I-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉；.8-甲氧基-4-甲基-1-(1，2，3，4-四氢萘-I-基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .4-甲基-I-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .4，6-二甲基-I-(2-甲基苯基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .4，6-二甲基-I-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .4-甲基-8-(哌啶-I-基)-I-[4-(哌啶-I-基)苯基]-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .4-甲基-8-(哌啶-I-基)-I-(3-苯氧基苯基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉；I-{4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯基}-4_甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； I-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-8-甲氧基-4-甲基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； I-(苯并二噁烷-2-基甲基)-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； I-环己基-8-甲氧基-4-甲基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .8-甲氧基-4-甲基-I-苯基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .4-甲基-8-苯氧基-I-[4-(3-吡啶基)苯基]-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2_c]_喹啉； .4-甲基-8-苯氧基-I-[2-(3-吡啶基)乙基]-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2_c]_喹啉； .4-甲基-8-苯氧基-I-(2-吡啶基甲基)_2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]_喹啉； .4-甲基-I-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)-8-苯氧基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉；. 8-氯-4-甲基-I-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]-喹啉； .4-甲基-I-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉_8_羧酸酯； .4-甲基_8-(吗啉-I-基)-I-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； [4-甲基-I-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉-8-基]乙酸乙酯； I-[3-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]喹啉-I-基)丙基]-吡咯烷-2-酮； . 4-甲基-8-苯氧基-I-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .3-(8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉-I-基)丙酸乙酯； .4-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉-I-基)丁酸乙酯； .4-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉-I-基)丁酸甲酯； (4-甲基-8-苯氧基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉-I-基)乙酸乙酯； .4-甲基-I-(I-甲基哌啶-4-基)-8_苯氧基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； I-(I-苄基吡咯烷-3-基)-8_甲氧基-4-甲基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .3-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉-I-基)丙酸甲酯； I-((S)-茚-I-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]_喹啉； I-((R)-茚-I-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]_喹啉； I-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2_c]_喹啉； 4-甲基-8-苯氧基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-2，3-二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； I-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； I-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]喹啉； .4-甲基-8-苯氧基-I- (2-苯基丙基)-2，3- 二氢-IH-吡咯[3，2-c]-喹啉；...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡彦民，安托尼·M·R·科茨，
申请(专利权)人：赫尔普百治疗有限公司，
类型：
国别省市：